[发明专利]一种苯并噻唑类衍生物及其用途

说明书

本发明公开了一种苯并噻唑类衍生物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物，如通式I所示：各取代基定义见说明书。本发明的苯并噻唑类衍生物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物可以作为RIPK1和RIPK3激酶抑制剂，还可以作为程序性细胞坏死抑制剂，有效地抑制细胞坏死；可以用于制备程序性细胞坏死相关疾病的防治药物，或制备由RIPK1和RIPK3激酶紊乱、过度激活或过度相互作用引起的炎症性、感染性、缺血性或退行性相关疾病或组织损伤的药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种苯并噻唑类衍生物及其作为程序性细胞坏死抑制剂的用途。

背景技术

程序性细胞坏死是一种由死亡受体介导的、Caspase蛋白水解酶非依赖性的细胞死亡方式。当细胞凋亡被阻断时，TNF-α和TNF-α家族的受体成员，Toll样受体3和4以及α干扰素的受体在被相应的配体激活后能诱发细胞发生程序性坏死。

研究表明，蛋白激酶RIPK1和RIPK3形成复合体并激活MLKL蛋白，MLKL多聚化后直接定位细胞膜上并导致细胞膜破裂是诱发程序性细胞坏死的关键机制。由于细胞内容物的释放，程序性细胞坏死会引起体内大量炎症细胞浸润从而诱发严重的炎症反应。RIPK1/RIPK3激酶的紊乱、过度激活或过度相互作用与多种疾病存在密切的相关性，例如文献(Necroptosis is active in children with inflammatory bowel disease andcontributes to heighten intestinal inflammation.Am J Gastroenterol.2014 Feb；109(2):279-87.)报道了RIPK1/RIPK3激酶介导的坏死与炎症性肠病相关；文献(Necroptosis Is an Important Severity Determinant and Potential TherapeuticTarget in Experimental Severe Pancreatitis.Cell Mol GastroenterolHepatol.2016 Jul；2(4):519-535.)报道了坏死与急性胰腺炎相关；文献(Type Iinterferon induces necroptosis in macrophages during infection withSalmonella enterica serovar Typhimurium.Nat Immunol.2012 Oct；13(10):954-62.)报道了坏死与沙门氏菌感染相关；文献(Liver-resident macrophage necroptosisorchestrates type 1 microbicidal inflammation and type-2-mediated tissuerepair during bacterial infection.Immunity.2015 Jan 20；42(1):145-58.)报道了坏死与李斯特菌感染相关；文献(Vaccinia virus induces rapid necrosis inkeratinocytes by a STAT3-dependent mechanism.PLoS One.2014 Nov 24；9(11):e113690.)报道了坏死与牛痘病毒感染相关；文献(CaMKII is a RIP3 substratemediating ischemia-and oxidative stress-induced myocardial necroptosis.NatMed.2016Feb；22(2):175-82.)报道了坏死与缺血性心肌病相关；文献(Chemicalinhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemicbrain injury.Nat Chem Biol.2005 Jul；1(2):112-9.)报道了坏死与缺血性脑卒中相关；文献(Necroptosis activation in Alzheimer's disease.Nat Neurosci.2017 Sep；20(9):1236-1246.)报导了坏死与阿尔茨海默病相关；文献(Targeting macrophagenecroptosis for therapeutic and diagnostic interventions inatherosclerosis.Sci Adv.2016 Jul 22；2(7):e1600224.)报道了坏死与动脉粥样硬化相关。