[发明专利]一种异丙托溴铵晶体

说明书

本发明提供了一种异丙托溴铵晶体的制备方法。具体步骤为：将异丙托溴铵加入到良性溶剂中后，加热搅拌溶解，溶液澄清后，滴加不良溶剂，通过程序降温析晶得到高纯度的异丙托溴铵晶体。本发明所述的制备方法操作简单、产品收率高、纯度高，并且该晶体具有较好的溶解性与化学稳定性，适合于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，特别涉及异丙托溴铵晶体技术，具体指异丙托溴铵无水晶体，以及其制备方法和应用。

背景技术

异丙托溴铵(Ipratropium Bromide)，化学名为(1R，3r，5s，8r)-3-[[(2RS)-3-羟基-2苯丙氧基]氧代]-8-甲基-8-(1-甲基乙基)-8氮杂双环[3，2，1]辛烷溴化物，其为白色或类白色结晶性粉末，CAS号：22254-24-6，其结构式如下所示：

异丙托溴铵是一种抗胆碱类药物，其对支气管平滑肌M受体有较高的选择性，对支气管平滑肌具有较强的松弛作用，而对呼吸道腺体和心血管系统的作用较弱。异丙托溴铵可用于防治支气管哮喘和哮喘性慢性支气管炎，尤其适用于受体激动剂所产生的肌肉震颤，心动过速而不能耐受此类药物的患者。具有安全有效，快速达到有效部位，副作用小等优点，在我国平喘临床上的应用越来越多，具备广阔的应用前景。

药物晶型的不同，会影响药物的理化性质，直接影响药物在生理pH7.4条件下的溶出及吸收效率，进而影响药物的生物利用度，临床疗效等。通过药物结晶的方式，一方面可以明确晶型药物分子的晶体学参数，另一方面可以确定晶型中是否含有溶剂，这对于理解和掌握药物分子的空间排布以及理化性质具有非常重要的作用。目前关于异丙托溴铵的相关文献报道众多，但是大多是关于其理化性质及药理等性质的报道，关于其制备及其晶体的报道甚少，专利US3505337、CN106349238A等均报道了异丙托溴铵的制备方法，但对于异丙托溴铵晶体及其晶体学参数却未有提及。

Jagdeep Shur等(Journal of Pharmacy And Pharmacology，64，1326-1336，2012)报道了制备异丙托溴铵无水晶体和异丙托溴铵一水合物晶体的方法，其无水晶体的制备方法为：用超临界CO₂作为反溶剂将异丙托溴铵饱和溶液中的溶剂与溶质分离开，从而获得异丙托溴铵无水晶体。其异丙托溴铵一水合物的制备方法为：先由异丙托溴铵的过饱和溶液培养适量的晶体，然后过筛选出一定量的晶体作为晶种，再将晶种加入到异丙托溴铵的饱和溶液中析晶得到成品。虽然该文献披露的两种技术方案可以制备获得异丙托溴铵晶体，但是前一种方法需要使用超临界CO₂和持续的高压供给，这些条件对设备的要求较高，因而不能够稳定的获得高纯度的晶体，并且这两种方法操作步骤都比较繁琐，条件相对苛刻，在实验室小规模的制备能实现，但不适用于大规模的生产。另外该文献也未对其异丙托溴铵相应晶型的稳定性和溶解性等进行细致的研究。现有工艺制备的异丙托溴铵存在化学稳定性较差，容易变质的问题，经研究发现，现有的异丙托溴铵在溶液状态下其中的杂质含量会随着环境温度的升高而增大，从而极大的影响了产品纯度，这一问题也给异丙托溴铵的储存或使用带来一定的潜在问题。

因此需要提供一种简单且易于操作的制备高纯度异丙托溴铵晶型的方法，提供一种具有较好化学稳定性及溶解性等特性的产品，为异丙托溴铵在药物治疗方面的应用提供更好的依据，从而更高效的发挥异丙托溴铵的药用价值。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种不含水及其它结晶化溶剂的异丙托溴铵晶体，为晶型B。

本发明的第二个目的在于提供一种不含水及其它结晶化溶剂的异丙托溴铵晶体的制备方法。

本发明的第三个目的在于提供制备异丙托溴铵晶体作为活性成分治疗哮喘类药物的应用。

本发明的第四个目的在于提供含有本发明所定义的异丙托溴铵晶体及其它组分的药物组合物。

本发明的具体技术内容如下：