[发明专利]一种经修饰的吲哚菁绿及其制备方法

说明书

本发明涉及一种经修饰的吲哚菁绿，是将吲哚菁绿分子结构两个磺酸基的其中一个磺酸基被修饰性PEG基团所取代。通过对ICG进行修饰改性，可延长ICG的血浆半衰期，使其在血液内滞留时间被显著延长，从而在血管造影、术中导航、肿瘤的检测与治疗等多方面的应用得以优化。所述经修饰后的ICG与原ICG表现出接近的良好的荧光性质和光谱吸收能力，且稳定性性较好，具有很好应用的前景。本发明还涉及该经修饰的ICG的制备方法。

技术领域

本发明涉及对血管荧光造影剂的修饰方法，特别是关于用PEG修饰的吲哚菁绿及其制备方法。

背景技术

吲哚菁绿(Indocyanine Green)是一种分子量为751.4Da的三羰花青染料。它是一种负电荷的离子，属于大花菁染料家族。吲哚菁绿结构式参见附图的图1A，是一种常用来检查肝脏功能和肝有效血流量的染料药。静脉注入体内后，立刻和血浆蛋白结合，随血循环迅速分布于全身血管内，高效率、选择地被肝细胞摄取，又从肝细胞以游离形式排泄到胆汁中，经胆道入肠，随粪便排出体外。由于排泄快，一般正常人静脉注射20分钟后约有97％从血中排除、不参与体内化学反应、无肠肝循环(进入肠管的ICG不再吸收入血)、无淋巴逆流、不从肾等其他肝外脏器排泄。

ICG在手术中的血管造影应用广泛，与其他血管造影方法(X射线，CT，MRI和PET)相比，可以容易且经济地注射ICG进行血管造影，例如用于神经外科手术、绕道冠状动脉手术、皮瓣手术、重建手术、创伤手术以及腹腔镜手术中，用以检查血液循环以及术中导航。ICG推注进入全身血液循环，并在注射后几分钟内完成成像，根据需要通常可以在约15分钟后再次注射。

ICG还被用于肿瘤检测与治疗。ICG的荧光量子产率约10％，而且荧光和光声信号分别随着荧光量子产率而增加和减少，当一个ICG分子被激发时，它可以进一步将能量传递给其他分子。所以ICG可以用作荧光成像和光声成像的造影剂。ICG可以通过EPR效应，非特异性在肿瘤聚集，或者靶向修饰，特异性在肿瘤聚集，从而进行肿瘤的检测、定位以及进行光热治疗和光动力学疗法。

但由于ICG在血浆中的半衰期非常短，限制了ICG作为近红外荧光成像材料的应用，且临床目前都是根据采用多次注射或者缓慢注射的方式，为临床获得准确的荧光检测结果，带来困难。例如，测定肝血流量时，是以25mgICG溶解在尽可能少量的灭菌注射水中，再用生理盐水稀释成2.5～5.0mg/ml浓度，静脉注入相当于3mgICG的上述溶液。接着，以每分钟0.27～0.49mg比例持续以一定速度静脉滴注约50分钟，直至采完血样为止(同时需采周围静脉和肝静脉血)。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明期望通过对现有ICG进行修饰或改性，用以延长ICG的血浆半衰期，省去在血液荧光造影测试中需要给病患多次注射或缓慢持续注射的麻烦。同时经修饰后的ICG具有与原ICG接近的良好的荧光性质和光谱吸收能力，且稳定性性较好，具有很好应用的前景。

为了达到上述目的，本发明采用的主要技术方案包括：

一种经修饰的吲哚菁绿，是将吲哚菁绿分子结构中-NHS被修饰性PEG基团所取代。

其中，所述修饰性PEG又叫修饰性聚乙二醇，是经过化学修饰基团或者生物活性基团修饰的PEG。修饰性PEG基团是指修饰性PEG丢失端部的H原子后所形成的活性基团。