[发明专利]一种纳曲酮植入剂的制备方法

说明书

本发明属于药片制备领域，具体提供一种纳曲酮植入剂的制备方法，包括以下步骤：(1)将纳曲酮和聚乳酸溶于有机溶剂中，形成微球，干燥备用；(2)将纳曲酮微球置于加热的压片模具中进行压片，得纳曲酮植入片；(3)聚乳酸溶于有机溶剂中，形成包膜溶液，置于包膜池中，将纳曲酮植入片浸泡于包膜溶液中，然后进行悬空干燥。本发明在压片时还可加入一定量纳曲酮晶体，有效避免了压片过程中纳曲酮微球破裂的问题，特殊的包膜工艺与悬空干燥装置，也显著提高了包膜的完整性与均一性，本发明提供的纳曲酮植入剂制备方法成品率达到99％以上。

技术领域

本发明属于药品制备领域，具体涉及一种纳曲酮植入剂的制备方法。

背景技术

海洛因等药物和酒精滥用是全球性公害，近年在我国重新蔓延，并有逐年上升的趋势。对于成瘾者的脱毒治疗，不论予以何种方式，其复吸率均高达90-95％。为了降低复吸率，目前在国际上常采用两种在药理作用上完全相反的措施：一种是用阿片受体激动剂如美沙酮、LAAM维持治疗；一种是用阿片受体抬抗剂如纳曲酮。前者实质上是以替代为目标的姑息措施，而后者方案则体现了生物医学方法预防复吸的积极努力。

纳曲酮，化学名为17-环丙甲基-4,5α-环氧-3,14二轻基吗啡喃-6-酮，为外源性阿片类物质的药效阻断。纳曲酮最初在1965年合成，70年代到80年代初的试验表明，纳曲酮可以帮助消除对毒品的渴求及觅药行为，从而防止复吸。纳曲酮在1984年获得美国FDA批准，用于阿片类成瘾患者防复吸治疗。中国在1995年由军事医学科学院毒物药物研究所仿制纳曲酮成功，已批准上市销售的剂型是口服的盐酸纳曲酮片。虽然纳曲酮的口服吸收好，但是其易受明显的首过效应影响，而其口服的生物利用度大约在5％到40％之间。纳曲酮的活性由它的母体结构和6-β-钠曲醇代谢物而产生，其母体结构和代谢物主要经肾脏排出(剂量的53％到79％)。纳曲酮和6-β-钠曲醇的平均消除半衰期分别是4小时和13小时。并且据报道，大多数严重依赖阿片类药物的患者经常忘记或故意选择不服用药物，使其无法克服依赖性。

因此，为了避免上述问题，研制一种长效、缓释制剂具有显著的临床意义。Lance LGooberman在W01998030171中首次报道了纳曲酮植入片剂，将纳曲酮包埋在硬脂酸镁复合物中，可在5-6周内实现纳曲酮的缓释。俄罗斯上市的“Prodetoxone pellets”也是一种纳曲酮植入片，能在12至14周有效地阻断阿片类药物。GO-Medical Industries公司的GeorgeO'Neill博士开发了另一种纳曲酮植入剂，其中将纳曲酮包埋在可生物降解的聚合物微球基质中。据报道这些植入物可以在5-12个月或更长时间中持续释放纳曲酮。

中国专利申请CN102512399A公开了一种长效纳曲酮植入剂，其含有聚乳酸和纳曲酮制成缓释微球，再通过压片包膜形成最终的植入片，同样的，中国专利CN1973840A公开了一种用于戒毒的长效缓释制剂，其同样采用纳曲酮和聚乳酸组成的微球经压片包膜制成。但是在上述现有技术中，纳曲酮植入剂的制备工艺存在诸多缺陷，如压片过程易导致纳曲酮微球破裂，在体内释放时发生突释，又如，包膜的完整性难以控制也会影响最终产品的缓释效果，目前已上市的纳曲酮植入剂大多在植入体内24h后才能在血液中检测到药物，药物起效慢。

发明内容

基于上述现有技术的缺陷，本发明提供一种纳曲酮植入剂的制备方法，该方法通过在压片过程中混入一定量纳曲酮晶体，并控制一定的压片温度，使其与纳曲酮微球融合形成骨架支撑结构，避免压片时纳曲酮微球的破裂，保证植入剂中药物均匀分布；另一方面，在包膜过程中采用特殊的包膜池装置及悬空干燥方式，有效避免药片之间因互相粘连而破坏包膜的完整性。

本发明提供一种纳曲酮植入剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)制备纳曲酮微球：将纳曲酮和聚乳酸溶于有机溶剂中，形成微球，干燥备用；

(2)压片：将纳曲酮微球置于加热的压片模具中进行压片，得纳曲酮植入片；