[发明专利]一种含有4-咪唑基的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的制备方法及应用

说明书

本发明公开一种含有4‑咪唑基的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的制备方法及应用，其中，所述方法包括步骤：以带有溴取代基和R₁的B单元原料和带有硼酸基和R₂的C单元原料起始，经Suzuki偶联反应，制备B单元和C单元偶联的联苯中间体；以B单元和C单元偶联的联苯中间体和2‑(1H‑咪唑‑4‑基)乙胺为原料，经SN₂反应制备得到基于4‑咪唑基药效团的化合物。本发明制备方法，其仅需Suzuki偶联、SN2反应两步即可完成，本发明的工艺路线简单可行，收率高，更适合大规模制备；且本发明制备方法所得的基于4‑咪唑基的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂具有更高活性，可广泛用于高效QC抑制剂类新药开发，AD、肿瘤、风湿性关节炎等QC特异性高表达相关疾病的药物、早期诊断及诊断试剂盒的开发等。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种含有4-咪唑基的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的制备方法及应用。

背景技术

谷氨酰胺酰基环化酶(Glutaminyl cyclase，QC，EC2.3.2.5)是一种催化多肽、蛋白等N端谷氨酰胺分子内环化反应生成焦谷氨酸(pGlu)的酶。1963年，QC首次在热带植物番木瓜(Carica papaya)乳胶中发现，后研究证实，QC在植物、动物、微生物中均有分布。在植物中，QC的生理功能并不十分明确，可能在植物防御病原微生物过程中有一定的作用。动物体内的QC具有改变蛋白等N端化学结构、调节活性、增强稳定性等重要生物学功能。

最近研究证实，QC特异性高表达在多种重大疾病发病初期发挥关键调控作用。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)主要症状包括进行性记忆和认知功能障碍等，具有不可逆转、高死亡率等特征，是一种常见的神经退行性疾病，老年痴呆的主要形式(AD患者超过老年痴呆患者总数的65％以上)，目前确切病理机制尚不明了，临床亦无特效治疗药物，已成为仅次于心脑血管疾病和肿瘤的第三大世界性健康问题。临床研究表明，AD病理学特征主要是脑部神经元外部的Aβ沉淀和神经元内部的过度磷酸化Tau蛋白缠结等。但多项体内和临床研究发现，与正常老年人脑部Aβ老年斑沉淀不同的是，AD患者脑部老年斑沉淀的主要成分并非Aβ，而是变异的Aβ，即N端谷氨酰胺残基分子内环合而成的pGlu-Aβ，尤其是pGlu-Aβ42/pGlu-Aβ40等，含量超过50％。pGlu-Aβ具有更强神经毒性、更快聚集沉淀速度、一旦产生无法被降解清除等特性，比Aβ出现更早、更特异。相关研究的进一步深入显示，pGlu-Aβ是QC酶催化作用的产物，且早在产生pGlu-Aβ、Aβ之前，外周血液中即可检测到QCRNA的特征性上调，而选择性抑制QC活性可显著抑制pGlu-Aβ的产生和老年斑沉淀的形成，并明显改善认知、记忆功能损伤等AD症状。可见，QC高表达是AD发病、发展的关键促进因素，QC为AD病理及病因性抗AD药物研究开启了新的战略性突破口。

同时，炎症是QC活性增强诱发系统性疾病的另一个重要“切入点”。CCL2(MCP1)是主要炎症趋化因子之一，通过与CCR2结合而激活CCL2/CCR2通路，继而诱发炎症反应。研究发现，炎症初期体内局部存在大量N端修饰的CCL2，即pGlu-CCL2，该类修饰后的因子难以被氨肽酶等降解，半衰期显著延长，且与CCR2结合活性大大提高，能够持续激活下游炎症反应。研究进一步证实，QC在风湿性关节炎、非酒精性肝炎、皮肤黑色素瘤、红斑狼疮综合症等多种与机体固有免疫功能失调相关复杂疾病的发病早期均有特异性高表达，抑制QC活性可显著改善上述疾病症状。故，QC抑制剂有望成为创新抗炎症药物开发的重要新方向。