[发明专利]一种川芎嗪-安赛蜜盐及其制备方法

说明书

本发明公开一种川芎嗪‑安赛蜜盐，属于化学制药领域，由盐酸川芎嗪和安赛蜜钾制成。其制备方法条件温和，操作简单，过滤后杂质含量低，重现性好，生产成本较低。本发明制备的川芎嗪‑安赛蜜盐可以有效的避免有害物质的引入，增加了川芎嗪的稳定性，并可以有效改善川芎嗪的口感。

技术领域

本发明涉及化学制药领域，特别是涉及一种川芎嗪-安赛蜜盐及其制备方法。

背景技术

川芎嗪(ligustrazine，TMP)为伞形科蒿木属植物川芎根茎中主要活性生物碱，难溶于水。盐酸川芎嗪(ligustrazine hydrochloride)为2,3,5,6-四甲基吡嗪盐酸盐二水合物，具有活血化瘀，扩张血管，增加冠状动脉和脑血管血流，改善微循环，抗血小板凝集和血栓形成等作用，是国内缺血性脑血管病的常用药物。目前临床应用剂型为注射剂、口服剂等。而口服剂型对胃黏膜刺激大，且首过效应明显，生物利用度低；注射给药易引起局部疼痛和过敏反应等，且川芎嗪半衰期短，普通制剂必须频繁给药，血药浓度波动大，维持血药浓度短。磷酸川芎嗪(teramethylpyrazine phosphate)为川芎嗪的磷酸盐,临床应用主要有片剂、注射剂和胶囊剂等，口服应用时有难闻气味，口感较差，且也存在生物利用低等问题。

中国专利申请号为200810010724.9的专利公开了川芎嗪的甲磺酸盐，克服了川芎嗪本身易吸湿、易升华的缺陷，并且专利中与现有的两种川芎嗪盐进行了稳定性的对比，川芎嗪甲磺酸盐具有更加稳定的物理性质。但是甲磺酸盐在用乙酸乙酯或者其他醇类作溶剂的工艺处理过程中极易形成甲磺酸酯，而欧洲药物评审委员会(EMEA)和人用药物注册技术要求国际协调会(ICH)制定的指导原则将甲磺酸酯列入了基因毒性杂质。

中国专利申请号为201410395736.3的专利公开了富马酸川芎嗪及其制备方法以及药物组合物，并利用升华性比较试验证实，富马酸川芎嗪的稳定性要明显优于盐酸川芎嗪和磷酸川芎嗪，但是未对川芎嗪的口感进行改善，还存在口感较差的问题。

因此，本发明研究了一种川芎嗪-安赛蜜盐，有效的避免了有害物质的引入，增加了川芎嗪的稳定性，更重要的是可以有效改善川芎嗪的口感。

发明内容

本发明的目的是提供一种川芎嗪-安赛蜜盐及其制备方法，以解决上述现有技术存在的问题，使川芎嗪-安赛蜜盐可以有效避免有害物质的引入，增加川芎嗪的稳定性，以及可以有效改善川芎嗪的口感。

为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

本发明提供一种川芎嗪-安赛蜜盐，其特征在于：由盐酸川芎嗪和安赛蜜钾制成。

优选的，所述盐酸川芎嗪和安赛蜜钾的摩尔比为(0.9～1.1):(0.9～1.1)。

优选的，所述川芎嗪-安赛蜜盐的X射线粉末衍射图中在衍射角度2θ＝8.4±0.2、12.0±0.2、14.4±0.2、15.7±0.2、16.8±0.2、17.5±0.2、18.7±0.2、19.1±0.2、21.5±0.2、21.7±0.2、22.5±0.2、23.0±0.2、23.2±0.2、24.1±0.2、24.9±0.2、26.8±0.2、27.8±0.2、29.2±0.2、30.3±0.2、32.1±0.2度处具有特征峰。

本发明还提供一种川芎嗪-安赛蜜盐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

1)准确称量权利要求2所述的原料，将盐酸川芎嗪溶于水中；

2)在步骤1)中加入安赛蜜钾，搅拌；

3)静置过夜，过滤，收集所得结晶性粉末，干燥后，即得到川芎嗪-安赛蜜盐。

优选的，步骤1)中，所述盐酸川芎嗪溶于水中的浓度≥80mg/mL。

优选的，步骤2)中，搅拌温度为25～45℃，搅拌时间≥6h。