[发明专利]一种铜催化烯基叠氮合成多取代吡啶的方法

说明书

本发明提供一种合成多取代吡啶类化合物的方法，所述方法包括以烯基叠氮、二氟亚甲基化合物为原料在碘化亚铜的催化下一步合成式(I)化合物，结构式为：该方法操作极其简单、底物和铜催化剂简便易得、底物普适性优良。

技术领域

本发明涉及有机合成化学技术领域，具体涉及一种铜催化烯基叠氮合成多取代吡啶的方法。

背景技术

吡啶类化合物是一类重要的六元含氮杂环衍生物，广泛存在于天然产物、生物体系以及功能材料中。基于N原子独特的配位性和氢键作用，也被广泛作为有机催化剂以及有机配体应用于有机反应中(Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,6633；Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,4824)。吡啶环类化合物也具有广泛的药物应用价值，如吡啶可用于生产头孢立新，局部麻醉药，血管扩张药，维生素B，头孢4号等40余种常用医药的合成原料(精细化工原料及中间体，2009年，第2期；山西化工，2012年第32卷第1期)。

传统合成吡啶的方法(如Hantzsch,Chichibabin和法等)一般采用胺与羰基的缩合-环化反应来实现，但这过程需要面临合成步骤复杂、取代基兼容性低和位置难以调控等问题。过渡金属催化的有机反应的兴起，为吡啶化合物的制备提供了一种简便高效的合成策略。近些年来发展了系列制备吡啶杂环骨架的环加成反应，如基于炔烃与腈类化合物的[2+2+2]环合反应，2017年，清华大学化学系的陈超课题组利用炔烃、腈类化合物与烯基高价碘试剂，利用铜催化剂实现了“三合一”合成吡啶衍生物的新方法(Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56,4824)；2016年，香港科技大学孙建伟等人利用简单酸催化，实现了炔胺与腈的[2+2+2]环合反应，简便高效的合成多官能化的吡啶化合物。另外基于前修饰的肟酯类底物，经由[3+3]、[4+2]、[3+2+1]等不同环合策略，可一步合成多取代吡啶类化合物。如2017年，新加坡南洋理工大学Yoshikai课题组报道了铜催化肟与α,β-不饱和亚胺的[3+3]环合反应(Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56,8240)，高选择性地得到多种官能团的吡啶化合物；2014年，科罗拉多州立大学Tomislav Rovis课题组报道了铑催化不饱和肟酯与烯烃[4+2]环合反应，高选择性和高产量的合成二取代吡啶衍生物；2016年，西北大学关正辉利用铁催化剂，实现了酮肟酯与N,N-二烷基胺的[3+2+1]成环反应，高效的制备2,4-和2,4,6-取代的吡啶类化合物。但是目前制备吡啶的环合方法依然存在底物需提前修饰，贵金属催化或者苛刻的反应等限制条件，因此从简便易得的底物出发，在温和条件下实现快速、高选择性的合成吡啶类化合物依然是一个极大挑战。

发明内容

为了解决以上问题，并同时考虑环保与经济效益，本发明提供了一种简便高效的制备多取代吡啶的方法，所述方法以碘化亚铜为催化剂，以简便易得的烯基叠氮和二氟亚甲基化合物为底物，在温和的条件下，利用烯基叠氮的三原子和二原子合成砌块，在铜的催化剂作用下通过一锅法[3+2+1]环化策略制备官能化的吡啶衍生物。本发明利用简单廉价的金属铜催化高活性烯基叠氮，通过[3+2+1]环化反应，实现了一锅多组分高区域选择性的制备多取代吡啶。该方法操作极其简单、底物和催化剂简便易得、底物普适性优良。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

本发明提供一种合成式(I)所示化合物的方法，所述方法包括以烯基叠氮、二氟亚甲基化合物为原料在碘化亚铜的催化下一步合成式(I)化合物；所述式(I)的结构式为：

其中，基团R选自富电子或缺电子的芳基和芳杂基；基团R₁选自C₁-C₅直链或支链的烷基或烷氧基、芳基、取代芳基、杂环基、取代杂环基、芳杂基、取代芳杂基、氨基、取代氨基。

优选地，基团R选自芳基、取代芳基和芳杂基；