[发明专利]一种西格列汀磷酸盐单水合物晶型的制备方法

说明书

本发明涉及一种西格列汀磷酸盐单水合物晶型的制备方法，具体为以水为溶剂，经升温溶解，冷却，抽滤，不洗涤和干燥后制备得到。这种晶型制备方法不仅能获得非常高纯度的晶型，而且，这种新的晶型具有非常好的稳定性。表现在克服了现有技术晶型中随其水分增加，稳定性下降的问题；以及克服了现有技术晶型在干燥氮气流中加热至40℃易脱水的问题。

技术领域

本发明涉及一种西格列汀磷酸盐单水合物晶型的制备方法。

背景技术

西格列汀磷酸盐单水合物是西格列汀的上市形式，由Merck公司开发，是首个用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制药，于2006年10月在美国上市，商品名为Januvia。

西格列汀磷酸盐单水合物的晶型表征信息首次出现在专利US7326708(专利权人：Merck)中，表征形式为XRD，TGA,DSC和核磁图谱。该西格列汀磷酸盐单水合物通过在溶剂异丙醇和水中结晶制备得到。

2009年，Teva公司通过另一种方法制备得到了西格列汀磷酸盐单水合物。在Teva公司申请的PCT专利WO2009120746中有报导。Teva公司分别提供了三个实施例制备得到三个西格列汀磷酸盐单水合物的晶型XRD图谱。该西格列汀磷酸盐单水合物经无定型干燥制备得到。

如果将上述两种方法列为典型的两类制备西格列汀磷酸盐单水合物晶型的方法代表，那么，PCT专利申请WO2012025944(申请人：USV，IN)归属于第一类代表。其运用在溶剂异丙醇和水中结晶重复了Merck公司的西格列汀磷酸盐单水合物制备方法。并提供了重复的XRD图谱和具体数值。分别为9.15,10.48,11.68,13.18,13.78,14.89,15.96,16.75,17.07,18.43,18.71,19.12,19.54,20.23,20.76,21.13,22.27,23.69,24.01,24.35,25.02,25.65,26.62,27.14,27.84,28.32,28.79,29.47,30.96,31.98,34.04,37.45,38.81,41.21,42.35,45.02和48.43。归属于第一类代笔的还有US9409912(专利权人：CADILA，IN)，同样使用在异丙醇和水中结晶制备西格列汀磷酸盐单水合物。

海滨制药的中国专利申请公开号为CN105175422中，公开了一种西格列汀磷酸盐单水合物新晶型。提供了其新晶型的XRD,IR,TGA和DSC图谱。并声称该新晶型具有非常好的稳定性，并且，该专利申请的背景技术中认为Merck公司的制备方法得到的西格列汀磷酸盐单水合物晶型，在一般环境条件下是稳定的，但在干燥氮气流中加热至高于40℃，其将转换成脱水的单水合物；且产品容易随其水分的增加，而导致稳定性下降。

鉴于海滨制药指出的Merck公司的晶型缺点，如易转换成脱水的单水合物，产品容易随其水分的增加，而导致稳定性下降等，因而，有必要对西格列汀磷酸盐单水合物晶型进行进一步的研究，最关键是能够克服随其水分增加，稳定性下降的问题；以及在干燥氮气流中加热至40℃易脱水的问题。

发明内容

本发明制备得到的西格列汀磷酸盐单水合物晶型非常关键的克服了随其水分增加，稳定性下降的问题。也解决了干燥氮气流中加热至高于40℃，易脱水不稳定的问题。

为实现本发明的技术目的，本发明采用的技术方案如下：

首先，本发明提供了一种西格列汀磷酸盐单水合物晶型，采用X射线粉末衍射对制备得到的西格列汀磷酸盐单水合物晶型进行了检测，获得了如附图1所示的XRD图谱。

以2θ±0.2°表示的X-射线粉末衍射图谱在13.97,14.68,15.19,16.09,17.24,18.66,23.92,24.18,24.51处有特征峰；进一步地，在15.19±0.2°处，所述峰的峰形为分裂形式，所述分裂形式为均分或不均分。所述不均分在坐标轴上呈现的形式是左低右高，即低角度强度低，高角度强度高。