[发明专利]一种他氟前列素原料药的制备方法

说明书

本发明公开了一种他氟前列素原料药的制备方法，包括采用高效制备液相进行制备和分离，以及C6‑C8烷烃打浆；本发明的制备方法工艺稳定，可操作性强，制备得到他氟前列素总纯度大于99.5％，其中反式异构体杂质含量小于0.1％，其他单杂含量小于0.1％。

技术领域

本发明属于药学领域，具体涉及一种通过高效制备液相来制备他氟前列素的方法。

背景技术

他氟前列素(Tafluprost)是一种新型的前列腺素类似物，由日本参天株式会社研发和生产，主要用于眼内压升高的患者的开角型青光眼或高眼压症的治疗，其主要的降眼压作用机制是促进房水经葡萄膜巩膜流出从而降低眼压。传统的前列腺素类似物结构中的第15位羟基是前列腺素受体激动剂发挥生理活性的必须官能团，他氟前列素将该官能团替换为2个F原子，作为一种异丙酯，可以被角膜酯酶迅速水解成游离酸形式，即该药物的活性形式。他氟前列素对虹膜睫状体的FP受体的亲和力约比拉坦前列素的羧酸产物强12倍。

在日本、美国、欧洲和中国进行的多项临床试验证明，相比于临床使用最为广泛的用于治疗原发性开角型青光眼的拉坦前列素，他氟前列素能有效降低眼内压，并且具备良好的安全性和眼部耐受性，市场前景十分广阔。

他氟前列素为高活性化合物，其制备过程中反式异构体控制、单个杂质控制为制备工艺的技术难点。公布号为WO2013118058A1的国际专利申请通过他氟前列素羧酸与二环己胺成盐后，丙酮二次精制提纯他氟前列素反式异构体，最终得到的他氟前列素中反式异构体含量为0.11％，总收率约为77.35％。经重复此专利进行反式异构体提纯，发现结晶物性状较黏，很难进行放大结晶，且放大后反式异构体的提纯效率降低，精制次数增加，收率下降。申请号为CN201310166937.1的中国专利申请通过采用制备型HPLC分离纯化方法，其制备得到他氟前列素纯度为98.64％，反式异构体纯度为0.08％，总杂为1.28％，同样不能满足单个杂质含量要求。又因他氟前列素原料药价格极其昂贵，约为1kg/1000万元，WO2013118058A1报道的方法精制次数较多，收率较低，极大的增加了原料药合成成本。专利CN201310166937.1制备方法得到的他氟前列素纯度较低，总杂含量较高，单杂纯度未知，无法满足药用原料药质量标准要求。

发明内容

本发明提供了一种他氟前列素的制备方法，包括采用高效制备液相进行制备和分离、以及打浆步骤。本发明的制备提纯方法工艺稳定，可操作性强，制备得到他氟前列素总纯度大于99.5％，其中反式异构体杂质含量小于0.1％，单杂含量小于0.1％。

本发明的目的是提供一种他氟前列素原料药的制备方法。

具体地说，在本发明的实施方案中，本发明提供了一种他氟前列素原料药的制备方法，包括如下步骤：

(1)以他氟前列素粗品为原料，采用高效制备液相进行制备和分离；

(2)将步骤(1)经高效制备液相进行制备和分离得到的他氟前列素产物，以C6-C8烷烃打浆浓缩得到他氟前列素原料药。

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种他氟前列素原料药的制备方法，其中，步骤(1)所述他氟前列素粗品的纯度≥85％，优选地，纯度≥90％。

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种他氟前列素原料药的制备方法，其中，步骤(1)所述采用高效制备液相进行制备和分离所采用的色谱柱的填料为手性填料OZ-H(硅胶表面涂敷纤维素-三(3-氯-4-甲基氨基甲酸酯))、或手性填料OD-H(硅胶表面涂敷纤维素-三(3，5-二甲基氨基甲酸酯))，优选地，为手性填料OZ-H。

在本发明的实施方案中，本发明提供的一种他氟前列素原料药的制备方法，其中，步骤(1)所述采用高效制备液相进行制备和分离所采用的色谱柱填料的粒径为3μM～10μM，优选地，为5μM。