[发明专利]一种取代苯乙酸衍生物的制备方法

说明书

本发明属于药物合成领域，涉及一种取代苯乙酸衍生物的制备方法，特别是涉及制备2‑[4‑(2‑氧戊甲基)苯基丙酸]的制备方法。包括烷基化反应如腈烷基化反应，酯烷基化反应或环烷基化反应制备得到中间体式Ⅱ‑2或式II‑2’化合物，后经水解反应或氧化反应制备得到产物。本发明涉及的烷基化反应无需外加溶剂，是一条更加具备产业化优势的路线。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种取代苯乙酸衍生物的制备方法，特别是涉及制备2-[4-(2-氧戊甲基)苯基丙酸]的制备方法。

背景技术

取代苯乙酸衍生物公开于美国专利中，例如US4161538中，结构式如下：

在US4161538中，它们也被报导具备非常好的抗炎，止痛和退热活性效果。

当上述通式结构中A为氧，n的值为1，R¹为甲基时，一个非常有代表性的取代苯乙酸衍生物是洛索洛芬，具体结构式如下：

洛索洛芬是非甾体抗炎丙酸衍生物一类药，这一类丙酸衍生物药其中还包括布洛芬和奈普生。洛索洛芬以钠盐的形式由Sankyo公司分别在巴西，墨西哥和日本上市，洛索洛芬钠，日本商品名为Loxonin，阿根廷商品名为Oxeno，印度的商品名为Loxomac。在这些国家适于口服给药，它的注射给药制剂在日本于2006年1月获批准销售。

在美国专利US4161538，它公开了如下示路线去合成洛索洛芬，其中n 的值为1，R¹为甲基，

氰烷基化合成法早在1991年的期刊文献中国医药工业杂志中被报导，在布洛芬的合成上采用这种方法。

洛索洛芬与布洛芬虽同属于洛芬类产品，但由于结构上如基团环戊酮基和异丙基的区别，使得氰烷基化中的具体工艺条件如溶剂、温度等方面并不适宜于洛索洛芬的合成。

考虑到取代苯乙酸化合物洛索洛芬在医药领域的药物用途，有必要研究开发更多的适宜于洛索洛芬合成的工艺方法，如更优的氰烷基化工艺或者其他工艺。

发明内容

本发明提供了取代苯乙酸化合物如洛索洛芬的合成工艺，包括氰烷基化工艺，酯烷基化和环烷基化工艺等。本发明的合成工艺能够低成本，高收率的制备得到取代苯乙酸化合物。

首先，本发明提供了一种烷基化工艺制备洛索洛芬中间体的路线，所述烷基化工艺包括氰烷基化工艺，酯烷基化工艺或环烷基化工艺等。反应式如下：

其中，X为卤素,OMs,OTs,OTf；R₂代表氢原子或低取代的烷基； R¹＝CN,COOH,COOR₂,CH₂OH,CHO。

所述氰烷基化反应的反应温度为-10℃～150℃；所述氰烷基化反应无需外加溶剂。

所述酯烷基化反应的反应温度为-10℃～150℃；所述酯烷基化反应无需外加溶剂。

所述环烷基化反应的反应温度为-10℃～150℃；所述环烷基化反应无需外加溶剂。

制备得到的洛索洛芬中间体进一步可制备洛索洛芬类化合物。如经过水解反应或氧化反应：

其中，R₂代表氢原子或低取代的烷基；R¹＝CN,COOH,COOR₂,CH₂OH,CHO。