[发明专利]3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛的制备工艺

说明书

本发明提供了1.一种3‑环丙基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲醛(化合物1)的制备工艺，包括以下步骤：1).1‑环丙基甲基酮和N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛在N,N‑二甲基甲酰胺溶剂中在适当温度下反应得到化合物2，2).化合物2与水合肼在醇溶剂中在回流温度下反应得到化合物3，3).化合物3与甲基化试剂在室温下反应得到化合物4，4).化合物3与三氯氧磷及N,N‑二甲基甲酰胺在卤代烃溶剂中在冰水浴下反应得到3‑环丙基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲醛(化合物1)，见以下合成路线：本发明的制备工艺中采用的原料、试剂以及溶剂均为常规合成试剂，价廉易得；各步反应条件温和，后处理操作简单，反应收率较高，且产物纯度高。产物整体制备成本低，符合工业生产要求。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及医药中间体-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛的制备工艺。

背景技术

吡唑类杂环化合物是一类包含1,2-二氮的五元芳杂环的重要医药中间体，很多包含此类结构的化合物都显示出抗真菌、抗病毒、抗肿瘤、杀虫等多种多样生物活性；该类中间体一直是药物学家关注的热点。而环丙基是一个重要的药效基团，很多药物由于环丙基的引入而药效增强，如环丙沙星等。研究发现，3- 环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛是合成一些吡唑稠合环以及包含4-吡唑醛的活性先导物质的关键中间体, 如以下结构所示的化合物a、b、c。例如，Merck制药在PCT专利WO2015090507A1中公开了四氢四唑并[1,5-a] 吡嗪化合物，该类化合物可抑制类维生素A相关的孤儿受体ROR-γ(Retinoid-related orphanreceptor γ)，用于治疗受RORγ调节的类风湿性关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、溃疡性结肠炎、哮喘、自身免疫性肝炎或1型和2型糖尿病的医学病症。辉瑞制药在PCT专利WO2012137089A1中公开了原肌球蛋白相关激酶Trks(Tropomyosin-related kinases)，该类激酶通过神经营养因子激活，在疼痛感及肿瘤细胞生长和存活信号中起重要作用，抑制Trks激酶可能为诸如疼痛和癌症等病症提供靶向治疗。Bavetsias V公开了咪唑并[4,5-b]吡啶类，是一种FLT3/Aurora双激酶抑制剂用于治疗急性髓细胞性白血病。

3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(化合物1)是合成上述活性先导物质(化合物a、b、c)的关键中间体，目前还没有文献直接公开该化合物的制备。路莹莹等在题为“1H-吡唑-4-甲醛的合成”的论文公开了同类结构化合物1H-吡唑-4-甲醛(化合物d)的合成方法，以氰基乙酸乙酯为起始原料，通过与原甲酸酯进行α-甲酰化、再与水合肼缩合后形成吡唑环、重氮化脱除氨基、还原酯键得到醇，最后经MnO₂氧化得到相应的醛，共五步反应得到目标化合物1H-吡唑-4-甲醛(d)。然而该方法不仅路线比较长，还用到了锂铝氢等较为昂贵的试剂，此外重氮化反应也需要小心操作，见合成路线1。

合成路线1.1H-吡唑-4-甲醛(d)的合成路线

本发明旨在提供一种适合工业化生产的3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛的制备工艺。

发明内容

本发明以1-环丙基甲基酮和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛为起始原料，依次通过羟醛缩合、与肼缩合后形成吡唑环、选择性甲基化反应、最后用三氯氧磷与DMF通过Vilsmeier-Hack反应引入醛基，得目标产物3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(化合物1)。

具体地，本发明提供了一种3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(化合物1)的制备工艺，包括以下步骤：

1).1-环丙基甲基酮和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在N,N-二甲基甲酰胺(简称为DMF)溶剂中在适当温度下反应得到化合物2，

2).化合物2与水合肼在醇溶剂中在回流温度下反应得到化合物3，