[发明专利]一种抑肽酶或其突变体、衍生物、类似物或其组成片段的应用

说明书

本发明涉及一种抑肽酶或其突变体、衍生物、类似物或其组成片段的应用，用于制备治疗与获得性血友病和有抑制物产生的血友病相关疾病或病症的药物。本发明可应用于出血性疾病药物的制备，特别是有抑制物的血友病的相关药物，具有很好的前景。

技术领域

本发明属于出血病治疗领域，特别涉及一种抑肽酶或其突变体、衍生物、类似物或其组成片段的应用。

背景技术

凝血因子缺陷或其它人体凝血功能障碍时会导致出血性疾病的发生，其中由于凝血因子VIII/IX(FVIII/FIX)缺陷所导致的出血性疾病称之为血友病(甲型/乙型)，重型病人的凝血因子VIII/IX活性往往低于正常的1％，经常发生自发的出血导致肌肉血肿或者关节畸形。输注因子VIII/IX制剂(目前通常是体外重组表达的凝血因子VIII/IX蛋白)补充患者体内的凝血因子VIII/IX水平是目前唯一有效的治疗方法，但是需要频繁的给药。基因治疗是目前正在临床试验的治疗方法，将正常的凝血因子VIII/IX基因导入患者体内表达，从而达到提高凝血因子VIII/IX水平，预防出血的目的。虽然应用重组或血浆来源的FVIII/FIX可以有效地治疗血友病A和B，但是约有30％的病人在治疗后产生抗体，使治疗失效。旁路凝血活性药物是治疗有抑制物产生血友病患者的最佳选择。但是目前临床上应用的凝血因子VIIa(FVIIa)，由于半寿期短(～2小时)，所需剂量大(90～100μg/kg体重)，治疗成本高昂，因此如何获得具有更好治疗效果和药物代谢特点的新型旁路凝血途径药物是目前血友病治疗的一个亟待解决的问题。

血友病表型主要由血浆中残留的FVIII或FIX活性决定，然而，具有相同基因突变的患者的出血严重程度仍然不同。有人提出，促血栓形成遗传方差的共存可能会改变血友病患者的出血素质。凝血反应最终导致凝血酶的产生，凝血酶将与内皮细胞上的血栓调节蛋白结合并将蛋白C转化为其活化形式的aPC。在蛋白质S的帮助下，aPC切割并灭活FVa和FVIIIa，限制凝血反应的程度和传播。因子V(FV)Leiden突变，保护FV免受aPC切割，并且遗传性PC缺乏都是血栓形成倾向的已确定的危险因素。FV Leiden或PC基因突变的同时改善血友病患者的出血严重程度。

抑肽酶是一种基本的6,500Da蛋白，存在于几种牛的器官和组织中，例如淋巴结，胰腺，肺，腮腺，脾和肝。它是58个氨基酸残基的单链多肽。

纤维蛋白溶解抑制剂可以是丝氨酸蛋白酶抑制剂，特别是Kunitz型蛋白酶抑制剂，抑肽酶是其中的代表，还包括但不限于具有纤溶抑制作用的突变体衍生物，类似物或片段。抑肽酶通过其对纤溶酶(Ki～1nM)和激肽释放酶(Ki～30～36nM)的高度特异性抑制活性来防止纤维蛋白溶解。作为一种广泛的丝氨酸蛋白酶抑制剂，抑肽酶也抑制其他蛋白酶，尽管它对纤溶酶和激肽释放酶的作用较弱。在凝血系统中，抑肽酶对FVIIa/TF复合物(Ki>10uM)，FXa(Ki>10uM)或凝血酶(Ki～27～61uM)几乎没有影响，有趣的是，它对FXIa(1.1uM)和活化蛋白C(Ki～1.1～2.6uM)具有中等抑制活性。抑肽酶目前用于心脏手术，因为临床研究表明，使用抑肽酶治疗可显着降低此类手术中输血的需要，并可减少术后出血。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种抑肽酶或其突变体、衍生物、类似物或其组成片段的应用，该抑肽酶具有抗活化蛋白c的活性和抑制纤维溶解的特性，可以纠正凝血缺陷，增强通过不依赖于凝血因子IX(FIX)/凝血因子VIII(FVIII)的机制高效的通过旁路途径激活凝血反应，提升机体整体凝血功能，可应用于出血性疾病药物的制备。

本发明提供了一种抑肽酶或其突变体、衍生物、类似物或其组成片段的应用，用于制备治疗与获得性血友病和有抑制物产生的血友病相关疾病或病症的药物。

所述相关疾病或病症为缺乏伴有凝血因子抗体或抑制物。

所述抑肽酶与其他融合蛋白融合形成抑肽酶蛋白。