[发明专利]含硫醚及胆甾醇酯的萘酰亚胺类衍生物合成和应用

说明书

本发明公开了含硫醚及胆甾醇酯的萘酰亚胺类衍生物，制备方法为以4‑溴‑1,8萘酐为起始原料，与巯基水杨酸反应得到含有硫醚的4‑巯基水杨酸‑1,8‑萘酐，再与胆甾醇在DCC、DMAP作催化剂条件下经酯化反应得到含有硫醚以及胆甾醇酯的萘酰亚胺结构母体，最后该母体与不同的脂肪胺反应得到目标化合物；所述的脂肪胺选自N,N‑二甲基乙二胺、N,N‑二甲基丙二胺、N，N‑二乙基乙二胺、N‑氨乙基哌嗪、正丁胺。本发明提供上述含胆甾醇的萘酰亚胺类衍生物在抑制癌细胞药物中具有很好的应用前景。

技术领域

本发明涉及生物有机合成领域中的一类含硫醚以及胆甾醇酯的萘酰亚胺类衍生物的合成及应用。

背景技术

由于基因突变而导致正常细胞在形态与功能等方面向肿瘤细胞的转变。因此从基因的角度来开展肿瘤的预防与治疗具有重要意义。其中，萘酰亚胺类化合物因其具有平面刚性结构、具有诸多可修饰的位点以及较强的与DNA结合能力，是被人们广泛研究的DNA嵌入剂母体之一。其中以萘酰亚胺为母体进行修饰得到的两个先导药物安奈菲特和米托萘胺目前已经进入临床Ⅱ期实验阶段。胆甾醇又称胆固醇，是动物组织细胞所不可缺少的重要物质，它不仅参与形成细胞膜，而且是合成胆汁酸，维生素D以及甾体激素的原料。研究发现，不同甾醇结构进行修饰后表现出强的抗肿瘤活性。Gan课题组以胆甾醇为原料，通过化学方法合成3,5-二羟基-6-甲酰基-B-降胆甾烷，并进一步脱乙酰基得到两个胆甾醇类衍生物，在肿瘤细胞抑制增长试验中，对人卵巢癌、肝癌等肿瘤细胞株具有明显的抑制作用。硫醚用途较广，常用作医药、农药领域。Zhang课题组合成噻二唑硫醚衍生物在抑制肝癌细胞时具有明显的抑制能力。

发明内容

本发明提供一类含硫醚以及胆甾醇酯的萘酰亚胺类衍生物的合成及应用。首先萘酰亚胺母体引入巯基水杨酸，然后与胆甾醇酯化反应得到含萘酰亚胺及胆甾醇酯的结构，最后引入不同的脂肪胺，得到具有抗癌效果的新药。

本发明所述的含硫醚以及胆甾醇酯的萘酰亚胺类衍生物，以巯基水杨酸为连接物，与萘酰亚胺母体反应得到含硫醚化合物。将上述中间体与胆甾醇通过DCC法发生酯化反应生成含萘酰亚胺硫醚的胆甾醇酯结构母体。将上述母体与不同的脂肪胺反应得到具有抗癌活性的目标化合物。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：含硫醚及胆甾醇酯的萘酰亚胺类衍生物，其化学分子结构通式如下：

通式中：

R选自N位取代的N,N-二甲基乙二胺基、N,N-二甲基丙二胺基、N，N-二乙基乙二胺基、N-氨乙基哌嗪基、正丁胺基。

本发明提供上述含胆甾醇的萘酰亚胺类衍生物的制备方法，以4-溴-1,8萘酐为起始原料，与巯基水杨酸反应得到含有硫醚的4-巯基水杨酸-1,8-萘酐，再与胆甾醇在DCC、DMAP作催化剂条件下经酯化反应得到含有硫醚以及胆甾醇酯的萘酰亚胺结构母体，最后该母体与不同的脂肪胺反应得到目标化合物。

所述的脂肪胺选自N,N-二甲基乙二胺、N,N-二甲基丙二胺、N，N-二乙基乙二胺、N-氨乙基哌嗪、正丁胺。

上述的含硫醚以及胆甾醇酯的萘酰亚胺类衍生物的合成路线如下：

本发明提供上述含胆甾醇的萘酰亚胺类衍生物在抑制癌细胞药物中的应用。所述的癌细胞株为HepG2(人肝癌细胞)、Hela(人宫颈癌细胞)、MCF-7(乳腺癌细胞胞)、A549(肺癌细胞)，正常对照细胞株是RAW264.7(小鼠单核巨噬细胞)。

将所合成的含硫醚以及胆甾醇酯的萘酰亚胺衍生物采用MTT比色法针对Hela(人宫颈癌细胞)、MCF-7(乳腺癌细胞)和A549(肺癌细胞)三种肿瘤细胞进行体外抗肿瘤活性测试。