[发明专利]环靶明或其衍生物的用途

说明书

本发明公开了一种环靶明或其衍生物在制备预防或治疗血吸虫病的药物中的用途。本发明还公开了包含环靶明或其衍生物的药物组合物。本发明的环靶明或其衍生物，在浓度为1μM以上，即可使14天的日本血吸虫童虫死亡，具有较强的杀伤血吸虫童虫的作用，有望成为抗血吸虫新药，应用前景非常广阔。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种环靶明或其衍生物的新用途。

背景技术

血吸虫病是由血吸虫感染引起的人兽共患寄生虫病，该病导致宿主多器官严重病理损害，造成贫血、营养不良、生长发育迟缓和劳动能力下降乃至死亡，公认该病对人兽健康和社会经济影响巨大，被世界卫生组织列为重点防控的六大热带病之一。目前全球有78个国家和地区报道有血吸虫病，每年大约20万人死于该病，还有8亿人口存在感染血吸虫病的风险，主要是学龄儿童。据世界卫生组织2017年十月更新的数据显示，截至2016年至少有2亿650万人需要预防性治疗，这些令人触目惊心的数字警示我们，血吸虫病防控工作绝不能有任何松懈。

血吸虫病主要流行于热带和亚热带地区，特别是缺少安全饮水和卫生条件差的贫困地区，其中92％需要治疗的血吸虫病人生活在非洲。血吸虫生活史循环中具有感染性的尾蚴生活在淡水中，因此主要受感染的是从事农业和渔业的人群。但随着人口的迁移和环境的改变，有可能导致血吸虫病的流行范围扩大。血吸虫病人兽共患，保虫宿主众多，其中能自然感染日本血吸虫的就有40多种哺乳动物。这些动物传染源难以管理和控制，增加了防控血吸虫病的难度。就目前全球血吸虫病的防控形势，控制和消灭血吸虫病仍然任重道远。

在过去的30多年里，全球针对血吸虫病防控依赖唯一的化疗药物吡喹酮。吡喹酮在全球血吸虫病的防控中起了重要的作用，但是吡喹酮还存在一些局限性。主要表现为：(1)吡喹酮对童虫的杀伤力弱或者无效，童虫在药物存在下仍能存活并产生致病性。大规模治疗可以实现虫荷数下降60-90％，但达不到完全清除血吸虫的效果。(2)吡喹酮属于外消旋体，所使用剂量的一半在药理学上是无效的。(3)被吸收到体内的吡喹酮能通过羟基化快速代谢为无效的代谢产物，只有有限的药物能进入血液循环与血吸虫直接接触，药物作用时间短，杀虫作用不持久。此外，长期大量反复使用吡喹酮，存在产生耐药性的风险。曼氏血吸虫的部分重度流行区已相继报告吡喹酮药效下降，并在流行区病人体内分离到曼氏血吸虫吡喹酮抗性现场株。进一步的研究发现曼氏血吸虫吡喹酮抗性性状可能系显性遗传，意味着对吡喹酮的抗性可以随着血吸虫的再传播而蔓延扩散。我国虽未在血吸虫流行区现场分离到吡喹酮抗性株，但在实验室经过反复亚剂量治疗已诱导出日本血吸虫吡喹酮抗性株，表明日本血吸虫在吡喹酮持续药物压力下也可产生抗药性。且抗性株与敏感株的比较研究显示，抗性株的致病性和传播能力更强。这些研究结果日益增加人们对血吸虫抗药性的担忧，在没有其他安全有效的可替代药物的情况下，大范围耐药性的产生将使全球血吸虫病控制面临巨大威胁。当务之急是积极研发新的抗血吸虫药物，筛选能有效杀伤童虫并且药效持久的药物，弥补吡喹酮作用的局限性。与吡喹酮联合或交替使用，达到完全清除宿主体内血吸虫的效果。

环靶明(Cyclopamine)是提取自藜芦属植物的一种天然的甾体生物碱，于十九世纪中叶，美国农业部研究爱德荷州西南部地区频发的绵羊先天颅面部畸形时被发现。经排除遗传因素后，最终确定母羊在怀孕后8-17天摄入含有环靶明的加州藜芦是导致羔羊先天畸形的直接原因，此时间段恰好是绵羊胚胎发育过程中神经管形成和胚胎模式建成的阶段。而怀孕8-17天以外时间段的母羊或者公羊食用加州藜芦则不会产生颅面部畸形羔羊，也不会对母羊和公羊自身产生毒害。环靶明于1968年由加州藜芦中被成功分离并正式命名。三十多年后，Beachy等在研究Hedgehog信号通路的调节功能时，发现Shh的基因敲除鼠产生了与环靶明作用相同的颅面部畸形表型，据此推测环靶明可能对Hh通路有抑制作用。Chen等于2002年报道利用荧光结合实验证实环靶明通过直接与Hh通路的Smo受体结合而阻断该信号通路的传递。环靶明作为Hh信号通路的抑制剂进一步应用于Hh通路的功能研究。肝癌与Hh通路成员的异常高表达相关，研究发现环靶明能通过抑制Hh信号通路传递，诱导细胞凋亡而降低肝癌细胞的生存能力。同样，环靶明处理也可诱导结直肠癌肿瘤细胞凋亡。