[发明专利]一种罗拉吡坦的乳剂注射液

说明书

发明名称：一种罗拉吡坦乳剂注射液本发明涉及一种罗拉吡坦乳剂注射液，其包括罗拉吡坦、中链甘油三酯、大豆油、聚乙二醇15‑羟基硬脂酸酯、泊洛沙姆和注射用水，不包括油酸钠。本发明乳剂注射液与塑料输液容器用聚丙烯接口的包装材料相容性好，能有效减少对罗拉吡坦的吸附，且抑制包装材料中抗氧化剂等助剂向药液的迁移。

技术领域

本发明涉及一种注射液，具体涉及一种罗拉吡坦的乳剂注射液。

背景技术

化疗诱发恶心和呕吐(CINV) 是肿瘤患者在化疗中最常见的不良反应，严重影响疾病的治疗。通常产生CINV 的风险与化疗药物直接相关，目前相关的指南都建议将化疗药的致吐强度分为4 类: 高度致吐风险( 顺铂、氮芥和环磷酰胺、中度致吐风险( 奥沙利铂、阿糖胞苷、卡铂、异环磷酰胺和蒽环类药物) 、低度致吐风险( 紫杉类、依托泊苷、甲氨蝶呤及单克隆抗体类) 和极低度致吐风险( 长春碱类、白消安、氟达拉滨)。目前已证实神经激肽－1 ( NK1) 受体阻断剂与5－羟色胺受体阻断剂、糖皮质激素类药物如地塞米松三药联合应用可使CINV 的风险明显降低。

罗拉吡坦于2015年9月获美国食品药品管理局(FDA) 批准上市，其为最新的一款长效、高选择性NK-1 受体拮抗剂罗拉吡坦，半衰期长达180 h，与其它的NK-1 受体拮抗剂包括阿瑞吡坦相比，具有更加明显的优势，如可选择性地与人NK-1 受体结合以及具有高亲和力等优势；同时，罗拉匹坦不同于其他NK-1 受体拮抗剂( 如阿瑞匹坦和奈妥吡坦)，它不会抑制和诱导CYP3A4，与主要或部分经CYP3A4 代谢的药物( 如咪达唑仑、昂丹司琼和地塞米松) 联合使用也不存在潜在风险，可有效避免药物间相互作用。

罗拉吡坦与人血浆蛋白高度结合，结合率高达99．8%。健康受试者的表观分布容积( Vd /F) 为460 L，表明罗拉吡坦能广泛分布于人体各组织。另外罗拉吡坦主要被CYP3A4代谢，产生活性代谢物M19，即在罗拉吡坦的吡咯烷烃C4位上CH2被羟基化的产物。物料平衡研究表明，M19 是循环中的主要代谢物。M19 能显著延迟tmax中位数，至120 h( 24～168h) ，t 1/2均数为158 h。血浆中M19 与罗拉吡坦的浓度比值约为50%。罗拉吡坦主要通过肝胆管途径消除。单次口服14C-罗拉吡坦180 mg，在6 周多内，从尿和粪中放射性剂量回收均数分别14.2% 和73%。将2 周收集的样品合并，尿中回收8.3%的剂量主要是代谢物，而粪中回收37.8%的剂量主要是未变化的罗拉吡坦。在合并尿样中并未发现罗拉吡坦的原形药或M19。

在一项国际多中心临床研究中，应用罗拉吡坦联合昂丹司琼和地塞米松（治疗组）预防顺铂引起的恶心、呕吐。第1 疗程末与单独应用昂丹司琼和地塞米松（对照组） 相比，治疗组改善更为显著。在另一项研究中，接受蒽醌类药物联合环磷酰胺治疗的患者，应用罗拉吡坦联合格拉司琼和地塞米松（治疗组） 预防蒽醌类药物联合环磷酰胺等药物引起的恶心、呕吐。与单独应用格拉司琼和地塞米松（对照组） 相比， 第1疗程末， 延迟期治疗组和对照组的完全缓解率。另外还有研究表明罗拉匹坦、格拉司琼和地塞米松联合止吐方案患者顺应性最高，不良反应发生率也较低，此外，阿瑞匹坦与格拉司琼和地塞米松联合止吐方案患者顺应性相对较差。基于上述这些优势，罗拉吡坦为化疗药物诱发的恶心、呕吐提供了新的更强有力的治疗手段。

随着罗拉吡坦在临床的应用，已发现部分不良反应，罗拉匹坦在输注过程中或使用后的快速过敏反应、过敏性休克及其他甚至需要住院治疗的严重过敏反应已在其上市后被研究报道。大多数反应发生在最初几分钟内，症状包括哮鸣音或呼吸困难，面部或喉咙肿胀，荨麻疹或潮红，瘙痒，腹部绞痛，腹痛或呕吐，背痛或胸痛，低血压或休克。