[发明专利]DPP-IV抑制剂类降糖药的新晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及DPP‑IV抑制剂类降糖药的新晶型及其制备方法。所述晶型的X‑射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：12.8±0.2°、14.6±0.2°、16.8±0.2°、17.5±0.2°、18.1±0.2°，所述晶型的差热扫描量热法谱图在80～110℃、120～135℃、167～172℃、203～209℃处有吸热峰。所述晶型F具有理化性质稳定，纯度高，制备方法简单，适合大规模工业化生产的优点。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种DPP-IV抑制剂类降糖药(8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮)的新晶型，以及该新晶型的制备方法。

背景技术

8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，是德国勃林格殷格翰公司研发的用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，2011年5月被美国FDA批准上市。不同于其他的DPP-4抑制剂，8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮主要通过胆汁和肠道以未代谢的形式排泄，是首个以非肾脏清除途径――主要以胆汁排泄的DPP-4抑制剂，具有高活性、选择性、长效性和口服有效的特点，市场前景良好。

专利WO2007128721报道了8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮的Form A～E 5种晶型，其中水合物晶型Form C的X-粉末射线衍射谱图的2θ值在6.85,7.18,7.52,7.96,13.30,13.75,14.38,18.75,22.59,23.76,26.93,27.22处有特征峰，测试误差为±0.2°。专利同时公开其热重分析谱图，显示在30～100℃左右失水，并在150℃和170℃附近有进一步的热效应。

专利US20130123282公开一系列8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮晶型特征，其中的晶型Form XIX的X-粉末射线衍射谱图的2θ值在13.6，14.0，14.7，22.3，26.5处有特征峰，测试误差为±0.2°。此专利中未公布此晶型的其他表征数据。

分子结构相同但晶型不同时，有可能具有不同的生物利用度、溶解度、溶解速率、化学物理稳定性、熔点、颜色、可滤性、密度和流动性。有些多晶型物由于形状或吸湿性而难于制成制剂。X-粉末射线衍射谱图是晶型鉴定的必要方式，但不是唯一方式。

水合物晶型，由于水与化合物结合的方式不同，可能导致其X-粉末射线衍射谱图相似，但其他的表征数据不同，如DSC，或红外，或核磁等鉴定方式。

同一药物，不同的晶型或不同的水合物，以及其稳定性、流动性、吸湿性、可压缩性的不同，都会对药物的应用有重要的影响，从而大大影响药物的生物利用度。

鉴于8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮的广泛应用，本领域迫切需要研发该产品的新晶型，对于丰富或开发更适合的制剂形式具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种纯度高、理化性质稳定、重现性好、生产工艺简单且适合工业化生产的8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮的新晶型。