[发明专利]一种生物粘附微球制剂的制备方法

说明书

本发明涉及一种生物粘附微球制剂的制备方法，属于生物制剂技术领域。本发明所制备的生物粘附微球制剂将壳聚糖改性提高药物负载性能并使其成球，再利用壳聚糖微球微孔结构达到缓释的效果，再用多巴胺将壳聚糖微球粘附在细胞表面，达到粘附效果；生物相容性好，在保证成球形和释放度的同时，使其具有良好的粘附性；壳聚糖具有无毒、能被人体完全吸收的特点，同时还可以起到缓释的作用；将壳聚糖烷基化处理后，使得壳聚糖同时具有亲水性主链和疏水性支链，并且使得壳聚糖在水中聚集成外部亲水而内部疏水的微球形态，使得粘附微球能够负载一些非水溶性的药物，并将其用于水体系中，大大提高了粘附微球的药物负载能力。

技术领域

本发明涉及一种生物粘附微球制剂的制备方法，属于生物制剂技术领域。

背景技术

生物粘附给药系统是一类借助天然或合成的聚合物材料，通过其与机体组织粘膜表面产生较长时间的紧密接触，从而延长药物在粘膜、粘液局部的滞留时间或保持在接近吸收窗的位置，控制药物在局部定位释放，达到增加药物吸收、提高药物生物利用度，或提高局部病变组织药物浓度、改善疗效、减小毒副作用目的的药物递送系统。生物粘附给药系统一般经口腔、鼻腔、眼部、消化道、阴道、直肠等部位给药，这些部位均覆有粘膜层。粘膜的上皮细胞层分泌粘液，粘液一般以粘附在粘膜表面的凝胶体层形式存在。

生物粘附给药系统的优势在于：（1）所载药物在特定粘膜部位定位释药，延长药物在病灶部位的保留时间，提高治疗局部疾患的效果；（2）口服给药体系中，制剂可粘附在消化道粘膜表面，通过延长药物在消化道的滞留时间，延长药物的作用时间；对于在消化道溶解度小或具有特定吸收部位的药物能增加其吸收总量及吸收效率，提高药物的生物利用度；（3）运用生物粘附缓（控）释制剂还可以降低给药频率，减少给药剂量，方便用药。

粘附材料在生物粘附给药系统的粘附作用中起着关键的作用。一般认为，为了形成较好的粘附作用，聚合物需要具备以下特征：具有足够数量的氧键化学基团（一OH和一COOH）；较高的分子量；分子链柔软性好；可诱导粘膜层扩散渗透的合适的表面张力。目前研究和应用较多的生物粘附材料主要为聚丙烯酸类、纤维素类、多糖类及他们的衍生物，这些聚合物材料均含有较多的羧基或羟基或氨基或磺酸基，能与粘膜粘液产生相互作用。此外，透明质酸、藻酸盐，不同的树胶如瓜耳胶、黄原胶及果胶等也有报道用作生物粘附材料。

相对于传统制剂，粘附微球制剂有更多质量指标的要求，且因为粘附材料的加入，软材粘度过高，传统工业化生产方法难以同时兼顾缓释、粘附、成球多方面的要求。但实验室研究采用的液中干燥法又往往需要使用大量的有机溶剂（包括易挥发的分散相极性溶剂及高沸点的连续相非极性溶剂），存在影响因素多、工艺条件复杂、溶剂回收困难等多方面的问题，难以适应工业化生产的要求。

发明内容

本发明所要解决的技术问题：针对现今开发出来的粘附微球生产方法无法兼顾成球性、释放度和粘附性的问题，提供了一种生物粘附微球制剂的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

（1）取壳聚糖、氢氧化钾和异丙醇混合搅拌并升温至40～60℃，微波碱化0.5～2h，得到壳聚糖液；

（2）向壳聚糖液中滴加溴代乙烷反应4～10h，得到反应液A；

（3）向反应液中添加甲醇并混合均匀，得到反应液B，用0.01mol/L盐酸溶液将反应液B调节pH值至7，得到反应液C，再往反应液C中添加丙酮，得到反应液D；

（4）将反应液D静置1～2h，析出沉淀，过滤后得到滤渣，再用丙酮和乙醚多次洗涤滤渣，然后烘干得到烷基化壳聚糖；

（5）取多巴胺盐酸盐和去离子水混合，得到多巴胺水溶液；

（6）取烷基化壳聚糖放入去离子水中超声震荡30min后得到分散液；