[发明专利]聚乙二醇修饰的GLP-1衍生物及其药用盐

说明书

本发明提供了聚乙二醇修饰的GLP‑1衍生物及其药用盐。所述的GLP‑1衍生物的序列为HX₁EGTFTSDVSSYLEX₂QAAKEFIAWLVKGRGCX₃‑NH₂，其中X₁选自Aib、Ala、Ser或D‑Ala，X₂为Gly或Glu，X3为Gly或无。本发明的修饰型GLP‑1衍生物具有优秀的降血糖功效且在体内的半衰期长，不易被肾脏清除或酶降解，此外，还具有人体异源性较小，不易引起免疫应答，生理毒性小，安全性更高等优点。

技术领域

本发明涉及GLP-1衍生物及其药用盐，具体涉及一种修饰型的GLP-1衍生物及其药用盐及其制备方法。

背景技术

胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)是人小肠远端L细胞分泌的具有降血糖功效的肠肽激素，其氨基酸序列为HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG。GLP-1的主要生理作用机制包括增强血糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌和减慢胃排空速率。GLP-1的促胰岛素分泌作用还具有血糖依赖性，避免低血糖风险。胃排空速率下降，葡萄糖吸收速率也随之减缓，则餐后血糖的波动幅度减小，因此GLP-1在控制餐后血糖方面比胰岛素起着更为重要的作用。此外，GLP-1还可增加饱腹感、降低食欲，进而减轻体重。而且，二型糖尿病的治疗过程中，体重增加会加重患者体内胰岛素抵抗，导致多种代谢紊乱，因此GLP-1能减轻体重的独特优势使其在二型糖尿病治疗方面极具市场竞争力。然而，虽然GLP-1具有突出的降糖活性，但其体内半衰期很短无法成为良好的二型糖尿病用药物。除调控血糖外，GLP-1受体激动剂还具有刺激β细胞增生、抑制β细胞凋亡、减轻胰岛素抵抗、保护心血管系统等作用。

目前已有对GLP-1序列进行改造，虽相对未改造序列具有较长的体内半衰期，但这些GLP-1衍生物仍然易于从肾脏清除且会被体内广泛存在的二酰基肽酶-4、NEP-24.11酶降解，因而体内半衰期不理想。此外，现有的改进体内半衰期的方法一般为更改GLP-1序列，以提高体内半衰期。但是序列与人体的异源性越大，人体的免疫反应越强，使得现有的经过改进GLP-1序列的进而提升了体内半衰期的衍生物还不能满足治疗需要。因此，目前已有的GLP-1衍生物在应用于二型糖尿病治疗时，其体内半衰期仍不理想。例如，市售药物百泌达为化学合成艾塞那肽，需一天给药两次。

综上所述，本领域迫切需要开发具有优秀降血糖功效并且体内半衰期理想且异源性较小的修饰型GLP-1衍生物及其药用盐。

发明内容

本发明的目的就是提供具有优秀降血糖功效并且体内半衰期理想且异源性较小的修饰型GLP-1衍生物及其药用盐。

在本发明的第一方面，提供了一种修饰型GLP-1衍生物及其药用盐，其中，所述的修饰型GLP-1衍生物的序列为：

HX₁EGTFTSDVSSYLEX₂QAAKEFIAWLVKGRGCX₃-NH₂，

其中，X₁选自Aib，Ala、Ser或D-Ala，X₂为Gly或Glu，X3为Gly或无；

且序列上的一个或多个(1、2或3个)氨基酸残基经聚乙二醇(PEG)修饰。

在另一优选例中，所述的聚乙二醇为分枝型聚乙二醇。

在另一优选例中，所述的聚乙二醇为马来酰亚胺聚乙二醇。

在另一优选例中，所述的聚乙二醇的分子量为10KD～60KD。

在另一优选例中，所述的聚乙二醇的分子量为20KD～40KD。

在另一优选例中，所述的聚乙二醇的分子量为10KD～30KD。