[发明专利]聚乙二醇化的OXM变体

说明书

公开了一种组合物，其包括经由可逆接头连接的胃泌酸调节素和聚乙二醇聚合物(PEG聚合物)，所述可逆接头例如9‑芴基甲氧羰基(Fmoc)或2‑磺基‑9‑芴基甲氧羰基(FMS)。还公开了包含可逆聚乙二醇化胃泌酸调节素的药物组合物和其使用方法。

本申请是申请日为2013年6月4日，申请号为201380040700.7，题目为“聚乙二醇化的OXM变体”的专利申请的分案申请。

技术领域

公开了一种组合物，其包括经由可逆连接基团连接的胃泌酸调节素和聚乙二醇聚合物(PEG聚合物)，所述可逆连接基团例如9-芴基甲氧羰基(Fmoc)或2-磺基-9-芴基甲氧羰基(FMS)。还公开了包含可逆聚乙二醇化胃泌酸调节素的药物组合物和其使用方法。

背景技术

胃肠道负责合成和释放多种调控进食行为的肽激素，包括胰腺蛋白(PP)、胰高血糖素样肽1(GLP-1)、肽YY(PYY)和胃泌酸调节素(OXM)。OXM由肠道和CNS中的胰高血糖素原的组织特异性翻译后加工产生。它含有37个氨基酸，包括具有C末端碱性八肽延伸的完整胰高血糖素序列，所述碱性八肽延伸被证明体外和体内都有助于OXM的性质，但对于肽的作用而言，单独的所述碱性八肽延伸是不足够的。响应于食物摄入，OXM由肠道L细胞与膳食热量含量成比例地分泌到血流中。

OXM在口服和腹膜内施用之后经由刺激胰岛素分泌而增强葡萄糖清除。它还调控食物摄入的控制。将OXM脑室内(ICV)和核内注射到下丘脑的室旁核和弓状核(ARC)中抑制了空腹大鼠的再摄食。此抑制在自由摄食的大鼠中在黑暗期开始时也已经得到证实。此外，外周施用OXM剂量依赖性地抑制空腹诱导的和黑暗期的食物摄入。

不利的药物动力学(例如短暂的血清半衰期)可以防碍多种在其它方面有前景的候选药物的药学开发。血清半衰期是分子的经验特征，并且对于每种新的潜在药物必须以实验方式测定。举例来说，对较低分子量的蛋白质药物，例如肾过滤的生理清除机制可以使得维持药物的治疗水平因为所需给药方案的成本或频率而不可行。

蛋白质，且尤其是短肽，在血液、肝脏或肾脏中易于变性或酶促降解。因此，蛋白质通常具有几小时的短暂循环半衰期。由于其低稳定性，肽类药物通常以持续频率传递以便维持活性肽的有效血浆浓度。此外，因为肽类药物通常通过输注来施用，频繁注射肽类药物对对象引起相当大的不适。因此，需要可以延长治疗性蛋白质和肽的半衰期同时维持其高药理学功效的技术。此类所要肽类药物应该还符合以下要求：血清稳定性增强、活性高并且当注射到对象中时诱导不希望的免疫应答的概率低。

本发明涉及OXM衍生物，其中利用可逆聚乙二醇化技术来延长肽的半衰期。

发明内容

在一种实施方式中，本发明涉及一种组合物，其由胃泌酸调节素、聚乙二醇聚合物(PEG聚合物)以及9-芴基甲氧羰基(Fmoc)或2-磺基-9-芴基甲氧羰基(FMS)组成，其中所述PEG聚合物经由Fmoc或FMS与所述胃泌酸调节素的氨基末端连接。

在一种实施方式中，本发明涉及一种组合物，其由胃泌酸调节素、聚乙二醇聚合物(PEG聚合物)以及9-芴基甲氧羰基(Fmoc)或2-磺基-9-芴基甲氧羰基(FMS)组成，其中所述PEG聚合物经由Fmoc或FMS与所述胃泌酸调节素的氨基酸序列的十二号位置上的赖氨酸残基(Lys₁₂)连接。

在另一种实施方式中，本发明涉及一种组合物，其由胃泌酸调节素、聚乙二醇聚合物(PEG聚合物)以及9-芴基甲氧羰基(Fmoc)或2-磺基-9-芴基甲氧羰基(FMS)组成，其中所述PEG聚合物经由Fmoc或FMS与所述胃泌酸调节素的氨基酸序列的三十号位置上的赖氨酸残基(Lys₃₀)连接。