[发明专利]一种含氟取代苯并咪唑衍生物及应用

说明书

本发明属于医药化学领域，涉及一种含氟取代苯并咪唑衍生物及应用。该取代苯并咪唑衍生物为式I所示的化合物，或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物，或其前体药物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。其可作为治疗上有效的PARP抑制剂，用于预防和治疗与PARP相关疾病。

技术领域

本发明属于医药化学领域，更具体地，涉及一种含氟取代苯并咪唑衍生物及应用。

背景技术

PARP是聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase)的简称，是一种与单链DNA损伤修复密切相关的核酶，对修复DNA的损伤并维持基因组的完整起着关键作用，也是近年来癌症治疗中的一个热门药物靶点。研究发现，PARP-1抑制剂单药对BRCA1/2突变的乳腺癌及卵巢癌细胞有明显抑制作用。若肿瘤细胞HR修复途径中的任一基因(如BRCA1/2)突变或表达沉默，即会引起HR修复途径缺陷，PARP抑制剂即可能通过合成致死作用发挥抗肿瘤活性。另外，PARP抑制剂还可作为放(化)疗增敏剂发挥抗肿瘤作用。许多化疗药物和放疗均通过直接或间接损伤DNA来发挥对肿瘤细胞的杀伤作用。由于PARP在DNA损伤修复中起关键作用，可将PARP抑制剂作为放(化)疗增敏剂与放(化)疗联用，增强抗肿瘤疗效。同时，还可因此减少放(化)疗用药或放射剂量，降低毒副作用。临床前及临床数据表明PARP抑制剂用于治疗卵巢癌、三阴性乳腺癌、胃癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤有巨大的潜力。多个抑制剂在临床试验都在高度恶性浆液性卵巢癌和三阴性乳腺癌中有抑制肿瘤，延长无进展生存期的效果。作为化疗及放疗增敏剂，多个抑制剂与替莫唑胺或其他化疗药物联用在小细胞肺癌和神经胶质瘤中进行临床试验。

PARP抑制剂的研究从上世纪70年代就已开始，目前主要针对PARP的DNA损伤修复功能，应用于肿瘤治疗，但是直到2003年才有候选药物进入临床研究阶段。2014年AstraZeneca研发的Olaparib同时在欧盟和美国被批准上市用于晚期卵巢癌的治疗，标志着PARP作为抗肿瘤靶点和协同致死理论的可行性首次在临床确立；2016年12月ClovisOncology研制的Rucaparib在美国被批准上市以及Tesaro研制的niraparib在晚期卵巢癌III期临床试验中取得巨大成功，进一步巩固了PARP抑制剂在抗肿瘤领域的重要地位；Veliparib于2006年进入临床试验阶段，目前处于III期临床，主要用于与各种化疗药物联合用药；Talazoparib是目前为止报道活性最高的PARP抑制剂，其在酶活性水平上是其他已上市或临床在研抑制剂的3～8倍。汤森路透数据预测，至2020年，Olaparib、Rucaparib、Niraparib和Veliparib产品合计销售额将达25亿美元。

因而，开发出更安全、高效的治疗癌症的新型PARP抑制剂药物具有巨大的社会价值和经济效益，也是目前各大医药企的研究热点。寻找具有PARP抑制活性的新型化合物，改善抗肿瘤药物的耐药性和成药性，提高其生物活性和生物利用度，对于临床相关疾病治疗具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种取代苯并咪唑衍生物，可作为治疗上有效的多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，用于预防和治疗与PARP相关疾病。

为了实现上述目的，本发明的第一方面提供一种含氟取代苯并咪唑衍生物，该取代苯并咪唑衍生物为式I所示的化合物，或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物，或其前体药物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，

其中，

A为饱和的或单不饱和的4-元到8-元杂环；

R₁为H或氟；