[发明专利]一种改善糖尿病和老年性痴呆的十六肽

说明书

本发明公开了一种改善糖尿病和老年性痴呆的十六肽，该十六肽的氨基酸序列如下所示：Arg‑Asn‑Pro‑Phe‑Val‑Phe‑Ala‑Pro‑Thr‑Leu‑Leu‑Thr‑Val‑Ala‑Ala‑Arg，缩写为RNPFVFAPTLLTVAAR，分子量1773.11Da，纯度为95.2%。本发明的多肽使用多肽合成仪，采用固相合成法合成。体外二肽基肽酶4(DPP‑4)抑制活性检测表明，本发明的多肽对DPP‑4有显著抑制作用，其50%抑制浓度（IC50）为181.16μg/mL。本发明提供一种具有体外DPP‑4抑制活性的所述十六肽，可用于改善糖尿病和老年性痴呆的。

技术领域

本发明属于生物制药领域，具体涉及一种改善糖尿病和老年性痴呆的十六肽。

背景技术

糖尿病是一种慢性病，是由于体内胰岛素不足引起“蛋白质”、“脂肪”、“碳水化合物”等物质代谢紊乱的疾病，主要特点是慢性高血糖。研究发现有许多天然的抗糖尿病有效成分，譬如：银杏叶提取物、植物多糖等。然而生物活性多肽的降血糖方面的研究较少。已有的一些研究表明，生物活性肽能有效改善糖尿病的作用。例如，在王军波等的研究中，海洋胶原肽能够缓解高胰岛素血症大鼠的胰岛β细胞的结构损伤，增加颗粒的分泌，减少脂滴的形成，显著提高胰岛素的生物学活性；显著降低的空腹胰岛素水平，对空腹血糖和口服葡萄糖耐量也有一定的改善作用。在黄凤杰等的研究中，鲨鱼肝活性肽S-8300有抗氧化作用，通过清除自由基保护胰岛β细胞，调节糖脂代谢，延缓胰岛β细胞的衰竭，在一定程度上能够治疗糖尿病。

二肽基肽酶4(DPP-4)是一种由766个氨基酸组成跨膜蛋白/多肽酶，相对分子质量为110kDa，在人体中的作用是分解蛋白质/多肽。一种被DPP-4分解的多肽叫做胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)，它可以通过刺激胰岛素、抑制升糖素、抑制胃排空和让胰岛β细胞重生的方式来降低血糖。基于此，通过抑制DPP-4的活性，可以较好地达到治疗糖尿病。目前，研究DPP-4活性抑制剂是治疗糖尿病的主要方向之一。

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)又称老年性痴呆，是一种严重的、慢性神经退行性疾病，以记忆和认知功能的进行性减退为主要临床症状，最终导致痴呆和死亡。它严重影响老龄人群的健康和生存质量，也给患者的家庭和社会带来沉重的负担。AD的主要病理特征是β淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)沉积形成的老年斑(senile plaque，SP)和神经细胞内神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)。最近有研究发现DPP-4抑制剂(利格列汀)可以减少Aβ诱导的SK-N-MC细胞内神经毒性、氧化损伤和细胞凋亡，激活Akt，抑制GSK-3β的活性，从而提高胰岛素信号通路的活性，起到保护神经的作用。在动物模型中，DPP-4抑制剂(维达列汀和沙格列汀)可以提高外周与中枢血液中GLP-1的浓度，改善小鼠学习和记忆能力。因此，DPP-4抑制剂可通过提高GLP-1水平,改善脑内GLP-1信号通路和脑内糖代谢,提高AD小鼠学习记忆能力,改善神经退行性病变症状。

发明内容

本发明选取二肽基肽酶4(DPP-4)为研究对象，测定合成肽的体外抑制活性。本发明的目的是提供一种具有体外DPP-4抑制活性的合成多肽，可应用于改进糖尿病和保护阿尔茨海默病(AD)样神经退行性改变。

本发明提供的一种改善糖尿病和老年性痴呆的十六肽，该十六肽的氨基酸序列为Arg-Asn-Pro-Phe-Val-Phe-Ala-Pro-Thr-Leu-Leu-Thr-Val-Ala-Ala-Arg，缩写为RNPFVFAPTLLTVAAR。

进一步地，所述十六肽在250-1000μg/mL浓度范围内，对DPP-4的抑制率是69％-108％。

本发明所述十六肽RNPFVFAPTLLTVAAR，分子量1773.11Da，纯度为95.2％，序列为：Arg-Asn-Pro-Phe-Val-Phe-Ala-Pro-Thr-Leu-Leu-Thr-Val-Ala-Ala-Arg。其中，