[发明专利]一种盐酸金刚乙胺的合成方法

说明书

本发明公开了一种盐酸金刚乙胺的合成方法，包括1‑溴金刚烷制备、金刚烷甲酸制备、金刚烷甲酰氯制备、金刚烷甲基酮制备、1‑金刚烷甲基酮肟制备、盐酸金刚乙胺制备、盐酸金刚乙胺制剂制备，其中金刚烷甲基酮制备步骤为：在烧瓶中加入三甲基铝，甲酸铈，然后滴加金刚烷甲酰氯的苯溶液，使金刚烷甲酰氯与三甲基铝反应生成金刚烷甲基酮，反应完成后将反应液倒入冰水中，然后过滤、干燥，所得浅黄色的沉淀即为金刚烷甲基酮。有益效果为：本发明合成方法条件温和，工艺简单可行，催化剂用量少、环保，产品收率高。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种盐酸金刚乙胺的合成方法。

背景技术

盐酸金刚乙胺，是饱和三环癸烷的氨基衍生物，化学名为α-甲基三环[3,3,1,1]癸烷-1-甲胺盐酸盐，美国Bristol Myers Squibb公司研发，1987年首次在法国上市，1993年美国FDA批准用于预防和治疗A型流感病毒感染，临床疗效优于金刚烷胺。此类化合物具有抗病毒作用。金刚乙胺作用机制是改变宿主细胞的表面电荷，抑制病毒穿入敏感细胞和释放核酸的过程，使病毒的增殖受到抑制。金刚乙胺也可用于治疗突然的剧痛和麻疹，吸收快且完全、不良反应少。近几年人们对金刚乙胺的合成方法都有进一步的研究。

Sakski T，Kell DR等以金刚烷为原料，先制得1-溴代金刚烷，再在浓硫酸存在的条件下与乙炔气体反应，然后水解制得1-金刚烷甲基酮，接着与甲酰胺在168℃-180℃反应后催化氢化得到产物金刚乙胺。这种方法用到了低沸点的乙炔，工业回收难以回收并且具有危险性，产物的总收率低。

蔡小华等以金刚烷为起始原料，经溴化后再在浓硫酸和甲酸的条件下制得金刚烷甲酸，然后和二氯亚砜反应制得金刚烷甲酰氯，再和丙二酸二乙酯反应后水解得到金刚烷甲基酮，继而在盐酸羟胺生产肟，最后在Pd/C下催化氢化得金刚乙胺。这种方法用到了低沸点溶剂乙醚，在工业生产中难以回收并具危险性。

Du Pont，Stetter H，Aldrich PE等以金刚烷为原料，经溴化、羧酸、酰氯、酮、及酮肟等中间产物制得金刚乙胺，所用的催化剂为LiAH₄价格昂贵。

黄生建、陈侠等以金刚烷甲酸经酰氯化得到1-刚烷甲酰氯，再与丙二酸二乙酯乙氧基镁反应生成金刚烷甲酰丙二酸二乙酯，再经酸水解脱羧一步生成酮，继而与盐酸羟胺生成肟，Raney-Ni催化氢化，最后在乙酸乙酯中成盐得到金刚乙胺。

综合上述方法可知，金刚烷乙胺的合成关键是中间体金刚烷甲基酮的合成。上述方法只是在由金刚烷合成金刚烷甲基酮的路线上有不同的改进，而且在溶剂和催化剂的选择上也有不同的看法。

现有技术如授权公告号为CN 104610067 B的中国发明专利，公开了一种原料廉价，合成成本低的金刚乙胺的合成方法，以金刚烷和液溴反应，获得1-溴金刚烷；然后以1-溴金刚烷与镁及无水乙醚反应后再酸化获得金刚烷甲酸；再以金刚烷甲酸和二氯亚砜回流反应获得金刚烷甲酰氯；再以金刚烷甲酰氯和(CH₃)₂CdCu反应获得金刚烷甲基酮；最后将金刚烷甲基酮在硼氢化钠条件下氢化、与盐酸反应、与氨水反应即得金刚乙胺。但是该金刚乙胺的合成步骤多，时间长，而且不环保。

发明内容

本发明的目的在于提供一种环保性好，合成工艺简单可行，反应速率快，产品收率高的盐酸金刚乙胺的合成方法。

本发明针对上述技术中提到的问题，采取的技术方案为：

一种盐酸金刚乙胺的合成方法，包括1-溴金刚烷制备、金刚烷甲酸制备、金刚烷甲酰氯制备、金刚烷甲基酮制备、1-金刚烷甲基酮肟制备、盐酸金刚乙胺制备、盐酸金刚乙胺制剂制备，具体步骤包括：