[发明专利]核受体Rev-erbα的拮抗剂在制备抗腹主动脉瘤的药物中的应用

说明书

本发明提供了一种核受体Rev‑erbα的拮抗剂在制备抗腹主动脉瘤的药物中的应用。所述的拮抗剂为SR8278（乙基2‑(5‑甲硫基噻吩‑2‑羰基)‑3,4‑二氢‑1H‑异喹啉‑3‑羧酸乙酯）。本发明发现了一个抑制腹主动脉瘤的作用靶点——核受体Rev‑erbα。Rev‑erbα在腹主动脉瘤患者和血管紧张素II诱导的腹主动脉瘤小鼠的主动脉组织中表达上升，通过抑制核受体Rev‑erbα的生物学活性，能够显著降低Ang II诱导的腹主动脉瘤发生率、严重程度，进而提高小鼠生存率。调控核受体Rev‑erbα可抑制腹主动脉瘤，其机制是减少Ang II诱导的主动脉平滑肌细胞凋亡，从而维持主动脉中膜结构完整性。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种心血管药物，具体来说是一种领域，涉及一种核受体Rev-erbα的拮抗剂在制备抗腹主动脉瘤的药物中的应用。

背景技术

腹主动脉瘤(Abdominal aortic aneurysm，AAA)是一种腹主动脉扩张膨出性疾病，其主要病理改变为主动脉直径超出正常直径1.5倍以上，好发于肾动脉以下部位。虽然它是一种常见于中老年人的良性血管性疾病，但是一旦发生动脉瘤破裂，其死亡率极高。AAA的发生与多种因素有关，其中主要包括：遗传、年龄，高血脂、糖尿病、高血压、吸烟等。近年来腹主动脉瘤全球发病率呈现明显上升趋势，已成为血管外科常见的大动脉病。超声筛查发现自然人群中AAA的发病率为：65岁以上男性4％～7％，65岁以上女性1％～2％。同时，西方的统计数据显示：＜60岁成年人中的AAA发病率为＜0.1％，60～70岁为0.7％，70岁为5％～10％。

随着医药卫生事业的进步，AAA的治疗技术也飞速发展，但其病因与具体发病机制仍不明确。目前大部分研究认为AAA的发病机制主要与以下几个方面有关：(1)遗传学方面：人类学筛查和遗传学相关研究均显示遗传因素影响AAA的发生和发展。全基因组关联分析研究(Genome wide association studies，GWAS)已明确单核苷酸多态性(SNPs)，如DAB2互作蛋白(DAB2IP)、染色体3p12.3、低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)与AAA形成相关。此外，表观遗传学修饰和DNA甲基化可能对遗传因素产生作用从而影响AAA的发生。(2)炎症：炎症的发生在AAA的发生发展中起着至关重要的作用。它被认为是一种炎性疾病，病理过程起始于主动脉内壁的慢性炎性反应。多种类型的炎性细胞，如巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞、淋巴细胞，以及血管平滑肌细胞(Vascular smooth muscle cells,VSMCs)均参与AAA炎性反应。(3)血管自身细胞坏死凋亡：已有研究证明，虽短期炎症细胞浸润能刺激VSMCs增殖，但长久观察，可发现中膜血管平滑肌呈现系统性程序性凋亡。除此之外，动脉粥样硬化的条件下，血管平滑肌迁移并发生一定程度的增殖。(4)细胞外基质的改变：研究发现在AAA患者中，炎症反应、氧化应激等因素的刺激加速了动脉中层弹力纤维和胶原纤维降解，主动脉壁稳定性被破坏。与此同时，VSMCs凋亡导致其修复能力不足，虽然动脉壁中胶原含量增加，但无法形成原有结构，瘤体最终无法耐受动脉的压力和血流的冲击而破裂。(5)氧化应激的发生：在炎症因子等因素的刺激下，血管壁细胞NADPH酶活性增强，活性氧生成增加，进一步加重了VSMCs的凋亡与细胞外基质的降解。(6)肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)的过度激活：已有大量动物实验证明，RAS与动脉瘤的发生有密切关系。研究人员在建立动物模型时，将Ang Ⅱ经皮下注入正常小鼠或高胆固醇血症的小鼠后，AAA的发生率明显增加。对于不同的个体，其主要的发病机制可能不同，但上述不同机制将相互影响，形成恶性循环，促进动脉瘤的发生。