[发明专利]一种3D打印Ti-水凝胶-万古霉素抗感染骨支架及制备方法和应用

说明书

本发明为一种3D打印Ti‑水凝胶‑万古霉素抗感染骨支架及制备方法和应用，属于人体植入物，提供一种具有抗感染性的骨缺损填充支架材料及其制备方法，用于骨组织急、慢性感染的治疗。其以钛合金、琼脂糖水凝胶作为基材，万古霉素作为抗感染药物，以实现抗感染同时填充骨缺损的功能。本发明具有结构简单可靠，外形与微结构可控，力学性能可靠，药物释放性能可控，植入方便，创伤小、成本低的优点。

技术领域

本发明涉及一种新型的3D打印Ti-水凝胶-万古霉素抗感染骨支架及制备方法和应用，可以用于治疗多种致病菌，如：金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、β-溶血性链球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌等导致的急、慢性骨髓炎、化脓性关节炎骨破坏的治疗及感染后骨缺损的治疗。

背景技术

感染被定义为宿主组织与微生物局部浓度之间的平衡被打破，一般认为体内微生物超过10⁵个每克组织或有金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、β-溶血性链球菌等致病菌的存在即被认为存在感染。在众多感染性疾病中，骨、关节的感染不仅是骨科常见多发病，而且受限于局部血液供应差、对细菌抵抗力低、抗生素渗透性差等缺陷，往往难以愈合，很多急性、亚急性感染最终迁延为慢性感染。以往该骨科常用的抗感染策略通常是一期手术清创，静脉予以抗生素，局部应用含抗生素的间隔块或者骨水泥串珠。一般而言，这种方法取得较好的效果。随后可二期手术去除局部填充物，行翻修手术。但是，随着耐药菌株的出现，即使局部及静脉联合应用抗生素，也有可能发生抗感染的失败。

在骨、关节感染的治疗中，由于局部微循环差，生长因子少、活性低，细胞膜受体结构变化导致生长因子与受体之间失偶联，细菌还可能黏附在内植物部位形成生物膜导致内植物表面存在生物材料整合入周围组织与细菌黏附到材料表面的竞争等。同时，感染性病变对骨的侵蚀、破坏往往带来局部的死骨形成及骨缺损，甚至伴有皮肤、软组织的窦道形成，清创手术失败率、感染复发率高，往往导致患者严重的活动受限。因此，目前如何实现理想的局部抗菌，在清创祛除死骨与感染性病灶后能够有效的促进骨长入，同时无需二次手术一直是骨科临床与科研关注的重点。

目前的临床经典的治疗策略是基于聚甲基丙烯酸甲酯(Polymethylmethacrylate,PMMA)的抗生素珠链植入法，但该方法不能降解，需二次手术取出，并会为病原菌的生长提供适宜的生长环境，造成感染复发，而且没有骨诱导与骨长入性能，因此急需新的方法进行替代。

随着组织工程学的进展，近年来有多种新的工程化生物材料-抗生素复合支架作为抗骨感染修复材料在实验室被研究，包括：羟基磷灰石(Hydroapatite,HA)-抗生素支架，磷酸钙水泥(Alcium phosphate cement,CPC)-壳聚糖-抗生素复合支架，聚乳酸(Polylacticacid，PLA)、聚羟基乙酸(Polyglycolicacid，PGA)、PGA-PLA共聚物等人工类ECM材料-抗生素复合支架等，部分研究还尝试采用多种方法在支架上结合重组人骨形态生成蛋白2(Recombinant human bone morphogenetic protein-2,rhBMP-2)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)等生物活性因子以促进骨长入。但这些材料均存在一定的缺陷，包括：1.HA、CPC等材料的脆性高、加工性能低，难以进行特定三维形态的加工与塑性，往往依赖于材料本身的三维构型；2.PGA、PLA等材料的生物活性低、弹性模量、拉伸强度、三维精加工方式上存在一定不足；3.目前尚缺乏对组织工程化支架材料的结构与成分进行精细调控的手段，故难以针对不同感染阶段(急性期、亚急性期、慢性感染)的用药特点，实现有效合理的药物释放；4.生物活性因子存在免疫排斥、病原体传播、过敏反应、潜在致肿瘤、致畸形可能性，生物安全性得不到保证，而且临床级的rhBMP-2、TGF-β等生物因子往往需要进口，且价格昂贵，每毫克的采购价就达到近千美元。