[发明专利]HR或NHEJ通路的上调剂在制备治疗糖尿病及防治糖尿病个体肿瘤发生的药物中的应用

说明书

本发明涉及HR或NHEJ通路的上调剂在制备治疗糖尿病及防治糖尿病个体肿瘤发生的药物中的应用。本发明发现糖尿病人细胞、组织内存在DSB和DSB修复机制受损，首次证实EWS/Fbxw7通过激活HR通路和NHEJ通路以修复损伤DNA，并将细胞周期阻滞在G0/G1期以利DNA修复；EWS/Fbxw7能显著降低糖尿病大血管、微血管内皮和视网膜神经组织中PARP的过度激活；抑制PARP过度激活的机制可能与HR和NHEJ通路的激活有关。提示HR或NHEJ通路的上调剂能用于制备缓解糖尿病血管内皮的功能障碍，或加强DNA损伤修复，或治疗糖尿病，或防治糖尿病并发症，或防治糖尿病个体肿瘤发生的药物。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体地说，涉及HR或NHEJ通路的上调剂在制备治疗糖尿病及防治糖尿病个体肿瘤发生的药物中的应用。

背景技术

糖尿病(DM)是一种以慢性高血糖为特征的终身性代谢疾病。糖尿病血管病变是糖尿病的特征性病理改变，是患者致病致残的主要原因。长期血糖增高会使大血管、微血管受损，进而严重危及到心、脑、肾、周围神经、眼睛、足等[1]。美国糖尿病协会(AmericanDiabetes Association，ADA)统计数据显示，3年以上的糖尿病患者出现并发症的几率在46％以上；5年以上的糖尿病患者出现并发症的几率在61％以上；10年以上的糖尿病患者出现并发症的几率高达98％。其中糖尿病心血管病变(冠心病、动脉粥样硬化、心肌梗死等心血管事件)和糖尿病肾病(微血管病变，早期表现为蛋白尿，后期为肾衰竭)是导致75％以上糖尿病患者死亡的主要原因，糖尿病视网膜病变(微血管病变)是造成全球成人不可逆性眼盲的主要原因[2-4]。这三种严重并发症的发生都是高糖导致大血管、微血管内皮损伤和功能紊乱所致的结果。另外，与上述并发症相比，糖尿病并发症还包括糖尿病脑血管病变、神经病变、糖尿病足病等，其致死致残的发生率较低，造成的不良后果较轻。

血管内皮功能损伤是糖尿病血管并发症的始动因素和中心环节。著名的糖尿病并发症“统一机制学说”[5]，已被学界公认，该学说的核心：高糖引起靶组织细胞线粒体中活性氧ROS生成过多。过多的ROS使核DNA发生链断裂，引起核内DNA修复酶——聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly-(ADP-ribose)polymerase，PARP)的过度激活，通过裂解底物NAD+生成大量的(ADP-核糖)聚合物(PAR)和尼克酸，大量的PAR积聚在3-磷酸甘油醛脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH)及其它核内蛋白周围，使得GAPDH发生ADP-核糖基化，从而导致其活性的抑制[6]。GAPDH酶活性的抑制引起糖酵解途径中的代谢中间产物堆积，即GAPDH上游分子3-磷酸甘油醛、6-磷酸果糖乃至葡萄糖堆积，导致这些代谢物转移到其它糖酵解旁路通路(glycolytic side branches)，包括多元醇通路(polyol pathway)的激活[7]、非酶糖基化终产物(advanced glycation end product)的形成[8]、蛋白激酶C(protein kinase C)活性的增强[9]及氨基己糖(hexosaminebiosynthesis pathway)途径的激活[10]，最终引发了靶组织细胞的糖尿病并发症。简而言之，就是：高血糖→高ROS→PARP过度激活→GAPDH失活→GAPDH上游分子堆积后，转移到糖酵解旁路的激活(多元醇通路激活、非酶性糖基化终末产物形成、蛋白激酶C信号通路的激活、已糖胺通路活性增高)→糖尿病并发症发生。尽管业界共识的“统一机制学说”已清楚揭示了高糖毒性的分子机制，但目前仍缺乏直接有效的干预手段。