[发明专利]一种3D打印PCL-PMMA-万古霉素抗感染骨支架及制备方法和应用

说明书

本发明为一种3D打印PCL‑PMMA‑万古霉素抗感染骨支架及制备方法和应用，属于工程化人体植入物，该方法以聚ε己内酯、聚甲基丙烯酸甲酯作为基材，万古霉素作为抗感染药物，以实现抗感染、促植入物周围的骨整合与骨缺损填充的生物学功能。首先通过熔融挤压成型式3D打印技术将PCL挤压出成型纤维束、通过纤维束的不同层次与角度的拼接架构制备3D打印PCL支架；随后在一定条件下将PMMA单体溶液加入粉体，再将万古霉素加入到PMMA制作PMMA‑万古霉素混合物；将半流期的PMMA‑万古霉素混合物填充进入3D打印PCL支架的孔隙内，从而制备3D打印PCL‑PMMA‑万古霉素抗感染骨支架。本发明具有结构简单可靠，外形与微结构可控，力学性能可靠，药物释放性能可控，植入方便，创伤小、成本低的优点。

技术领域

本发明涉及一种3D打印PCL-PMMA-万古霉素抗感染骨支架及制备方法和应用，属生物工程化人体内植入物，可以用于治疗多种致病菌，如：金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、β-溶血性链球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌等导致的急、慢性骨髓炎、化脓性关节炎骨破坏的治疗及感染后骨缺损的治疗。

背景技术

感染被定义为宿主组织与微生物局部浓度之间的平衡被打破，一般认为体内微生物超过10⁵个每克组织或有金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、β-溶血性链球菌等致病菌的存在即被认为存在感染。在众多感染性疾病中，骨、关节的感染不仅是骨科常见多发病，而且受限于局部血液供应差、对细菌抵抗力低、抗生素渗透性差等缺陷，往往难以愈合，很多急性、亚急性感染最终迁延为慢性感染。以往该骨科常用的抗感染策略通常是一期手术清创，静脉予以抗生素，局部应用含抗生素的间隔块或者骨水泥串珠。一般而言，这种方法取得较好的效果。随后可二期手术去除局部填充物，行翻修手术。但是，随着耐药菌株的出现，即使局部及静脉联合应用抗生素，也有可能发生抗感染的失败。

在骨、关节感染的治疗中，由于局部微循环差，生长因子少、活性低，细胞膜受体结构变化导致生长因子与受体之间失偶联，细菌还可能黏附在内植物部位形成生物膜导致内植物表面存在生物材料整合入周围组织与细菌黏附到材料表面的竞争等。同时，感染性病变对骨的侵蚀、破坏往往带来局部的死骨形成及骨缺损，甚至伴有皮肤、软组织的窦道形成，清创手术失败率、感染复发率高，往往导致患者严重的活动受限。因此，目前如何实现理想的局部抗菌，在清创祛除死骨与感染性病灶后能够有效的促进骨长入，同时无需二次手术一直是骨科临床与科研关注的重点。

目前的临床经典的治疗策略是将聚甲基丙烯酸甲酯(Polymethylmethacrylate,PMMA)与抗生素混合，做成PMMA-抗生素珠链填充于感染性骨缺损区域用于感染的治疗，但该方法获取的PMMA-抗生素珠链，其外形、内部结构及理化特性无法准确控制，不能很好的匹配待植入区的复杂解剖外形及生物力学环境，而且难以构建多孔隙的结构，导致植入物难以获得理想的组织整合，因此急需新的方法进行替代。

近年来有多种新的工程化生物材料可以被用来通过3D打印构建多孔结构材料，聚乳酸(Polylacticacid，PLA)、聚羟基乙酸(Polyglycolicacid，PGA)、PGA-PLA共聚物等人工材料。但这些材料的生物活性低、弹性模量、拉伸强度、三维精加工方式上存在一定不足，不能满足植入后承担人体负载的生物学性能。同时，目前尚没有理想的调控手段，难以针对不同感染阶段(急性期、亚急性期、慢性感染)的用药特点实现有效合理的抗生素与这些材料的复合以释放抗感染药物。

而羟基磷灰石(Hydroapatite,HA)-抗生素支架，磷酸钙水泥(Alcium phosphatecement,CPC)-壳聚糖-抗生素复合支架，聚乳酸(Polylacticacid，PLA)、聚羟基乙酸(Polyglycolicacid，PGA)、PGA-PLA共聚物等人工类ECM材料-抗生素复合支架的脆性高、加工性能低，难以进行特定三维形态的加工与塑性，往往依赖于材料本身的三维构型。同时，这些材料的价格昂贵，加工方法复杂，难以在临床应用中面向广大患者进行推广应用。