[发明专利]聚甲基丙烯酸甲酯复合辛伐他汀骨水泥用于制备假体周围骨溶解和炎症反应的药物中的应用

说明书

本发明属于复合材料技术领域，具体涉及聚甲基丙烯酸甲酯复合辛伐他汀骨水泥用于制备假体周围骨溶解和炎症反应的药物中的应用。本发明聚甲基丙烯酸甲酯复合辛伐他汀骨水泥具有显著的抑制钛颗粒介导的假体周围骨溶解和炎症反应，提高假体‑骨界面骨密度和骨量分数，提高假体‑骨界面抗剪切强度和稳定性，提示辛伐他汀复合聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥有效抑制钛颗粒诱导假体周围骨溶解，有望用于人工关节无菌性松动的防治。

技术领域

本发明属于复合材料技术领域，具体涉及聚甲基丙烯酸甲酯复合辛伐他汀骨水泥用于制备假体周围骨溶解和炎症反应的药物中的应用。

背景技术

全球每年约有150万因退变性和炎症性关节炎导致的关节失功能患者进行人工关节置换术。人工关节置换术作为关节终末期疾病和老年股骨颈骨折的治疗手段，明显提高了患者的生活质量。但随着人工关节使用年限的延长, 因各种原因需行翻修术者逐渐增多，约有10%的患者在初次人工关节置换术后15年内需要进行人工关节翻修术。在一些大的医学中心, 翻修手术病例数已经达到同期全髋关节置换手术的 20%左右。

随着我国医疗卫生事业的发展，行人工关节置换术的患者越来越多。但随着患者年龄越来越轻和病例数量逐渐越多，因人工关节无菌性松动而需做人工关节翻修手术的病例将逐渐增多。有研究表明无菌性松动的发生率在股骨侧是13%，髋臼侧的发生率是34%。由于翻修术的疗效低于初次手术，手术创伤大、价格昂贵，给患者带来巨大的身心痛苦和经济压力。因此迫切需要研究治疗假体无菌性松动的新型药物和材料，通过非手术方式来预防和治疗人工关节无菌性松动这一晚期并发症。

目前认为人工关节磨损颗粒与人工关节的无菌性松动和晚期植入失败密切相关,它严重阻碍了人工关节的推广应用。磨损颗粒可以刺激巨噬细胞产生白细胞介素1（IL-1）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子-alpha（TNF-α）等细胞因子，这些因子对于破骨细胞的发生、分化和成熟有重要的作用。磨损颗粒同时可以刺激假体周围的成骨细胞分泌对于破骨细胞生成至关重要的核结合因子受体配体（receptor activator of the NF kappa Bligand,RANKL），减少不利于破骨细胞生成的骨保护素（osteoprotegrin OPG）的表达。因此阻断体内磨损颗粒刺激反应的环节，以及破骨细胞生成、活化的的过程将有助于减轻或者防止磨损颗粒导致的假体周围骨溶解。

辛伐他汀抑制胆固醇代谢中甲羟戊酸途径的羟甲戊二酰辅酶A(3-Hydroxy-Methylglutary1-Coenzyme A，HMG-CoA)还原酶活性，具有明显的降血脂作用，临床上广泛应用于降低胆固醇及预防心血管疾病。1999年，Mundy等筛选3万多种天然与人工化合物，发现他汀类药物具有激活成骨细胞促进骨合成代谢的作用，从而使其成为近几年研究热点。近来研究发现辛伐他汀能抑制IL-1，IL-6，TNF-α等细胞因子的表达，而这些因子对于破骨细胞的发生、分化和成熟有重要的作用，他汀类药物可促进骨形态发生蛋白-2(BMP-2)的基因表达；可阻止脂肪细胞生成，促使骨髓基质干细胞向成骨细胞分化；可调节核因子-κB通路，抑制破骨细胞形成，这些作用均可调节骨代谢，促进成骨，提示辛伐他汀可以抑制磨损颗粒诱发的炎性反应，对于磨损颗粒诱发的骨溶解具有治疗价值，可望作为一种潜在的药物防治人工关节无菌性松动。

众所周知，辛伐他汀主要经肝脏代谢，口服剂量的他汀类药物只有不到5％到达血液循环中，这些药物在骨骼中的分布浓度很低，若要用于防治人工关节无菌性松动，则需继续开发研制对骨骼具有高度亲和力的他汀类药物或改变给药方式，降低长期全身使用辛伐他汀的副作用和提高假体周围局部的有效药物浓度。

发明内容

本发明的一个目的是提供聚甲基丙烯酸甲酯复合辛伐他汀骨水泥用于制备防治假体周围骨溶解的药物中的应用，本发明的第二个目的是提供聚甲基丙烯酸甲酯复合辛伐他汀骨水泥用于制备防治人工关节无菌性松动的药物中的应用，本发明的第三个目的是提供聚甲基丙烯酸甲酯复合辛伐他汀骨水泥，用于防治人工关节无菌性松动。本发明的第四个目的是提供上述的聚甲基丙烯酸甲酯复合辛伐他汀骨水泥的制备方法。