[发明专利]大鼠壬基酚的生理毒代动力学模型构建方法

说明书

本发明提供了一种大鼠壬基酚的生理毒代动力学模型构建方法，主要包括以下步骤：(1)确立模型的结构；(2)确立模型微分方程；(3)确立和收集模型参数；(4)模型优化；(5)模型验证；(6)模型效果评价。本发明所建立的壬基酚的生理毒代动力学模型由于具有种属外推的特点，使其在毒物毒性与危险度评估中有特殊的价值。与经典的房室模型不同，本发明的模型房室和绝大部分参数具有生理学意义，可以预测毒物在血液和其他组织器官中的暴露水平及其代谢变化情况，可协助物质毒理机制研究并改进危险度评价的过程。

技术领域

本发明涉及一种大鼠壬基酚的生理毒代动力学模型构建方法，属于毒理学研究和应用领域。

技术背景

环境内分泌干扰物(EDCs)，又称环境雌激素，广泛存在于环境，可通过食物链富集放大，最终进入身体，其中酚类EDCs(双酚A、烷基酚等)的污染与生活关系更为密切，其毒性主要集中在内分泌干扰和对生殖系统的毒性作用方面。壬基酚(NP)作为一种典型的酚类EDCs，随着的广泛应用，其在食品中的污染状况堪忧，普遍存在于各类食品中，在果蔬类、肉制品、水产品和饮料类食品中均有检出，所带来的潜在风险亟须关注。

食品中检测所得的含量仅能代表机体摄入的总量(外暴露剂量)，而经由膳食暴露进入身体后被吸收利用的部分(内暴露剂量)才可以对身体产生健康危害，对环境污染物进行生物监测(血液含量检测)已经成为评估与暴露相关的健康风险的工具，使用内暴露剂量评价污染物暴露水平及时间趋势变化的研究日益增长。

传统的毒物代谢动力学(毒动学)是在特定试验条件下，按照标准剂量和途径染毒后，研究毒物在动物体内的代谢和残留消除规律，主要用于染毒方案的制定。虽然经典毒动学研究通过拟合残留数据也可以获得毒物在动物体内简单的消除趋势，但该趋势是多种限制条件下的一种静态数学描述，无法满足对实际暴露条件下的机体内暴露剂量准确预测的要求。

针对经典毒动学模型的明显不足，国外学者Teorell在1937年首次提出了全新的生理毒动学(PBTK)模型的概念，它基于动物的生理解剖学特点，结合经典毒动学研究结果，对毒物在体内的过程进行详尽的模块化数学描述。与经典房室模型不同，PBTK模型的房室和绝大部分参数具有生理意义。PBTK模型的参数大多可从实验获得，一旦参数确定后，该模型可用来模拟和预测各种实验条件下的某特定器官或组织内的毒代动力学过程。在毒理学领域，PBTK模型常用于确定化学物的生物有效剂量(即直接导致毒效应的内剂量)和该指标的不同染毒途径、剂量(高到低)和种系间的外推，因此该技术可协助物质毒理机制研究并改进危险度评价过程。

目前，基于PBTK模型预测体内毒物含量的经时变化已有不少成功的案例，只需利用一些容易获得的信息就能预测不同暴露情况下毒物(甚至其代谢物)在机体内的经时含量，而且还能分析个体差异对预测结果的影响。在酚类EDCs方面，目前仅有建立关于双酚A的PBTK模型，有关的PBTK模型的建立尚属空白。

发明内容

技术问题：针对经典的毒代动力学模型中存在的问题，本发明通过构建符合大鼠生理解剖特征的生理毒代动力学模型结构，提供一种基于PBTK模型的大鼠体内浓度的预测方法，能够准确预测大鼠经口暴露后体内浓度的经时变化情况。可用来：(1)模拟和预测各种实验条件下的任何组织器官中浓度及代谢产物的经时过程；(2)定量地描述病理、生理参数变化对处置的影响。

技术方案：本发明所述大鼠壬基酚的生理毒代动力学模型构建方法，包括以下步骤：

1)确立模型结构：根据大鼠的解剖和生理状况，以及壬基酚在大鼠体内的代谢特征提出大鼠壬基酚的生理毒代动力学模型假设，确立模型的房室组成结构；

2)确立模型微分方程：根据血流限速和质量守恒原则确立模型微分方程；

3)确立和收集模型参数：通过文献或软件优化得到生理参数、化学参数和血液-房室器官分配系数；