[发明专利]一种靶向EGFR的多肽类PET显像剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种靶向EGFR的多肽类PET显像剂及其制备方法和应用。本发明利用¹⁸F‑NFP作为放射化学标记中间体进行¹⁸F标记，得到高纯度的PET显像剂¹⁸F‑FP‑Lys‑GE11，其稳定性好、水溶性强，体内血液清除快，主要经肾脏代谢，在表皮生长因子(EGFR)阳性表达的PC‑3荷瘤鼠中摄取明显，肿瘤病灶部位显像对比度高，肿瘤分辨能力强，在进行肿瘤PET显像方面具有很好的临床应用开发前景。

技术领域

本发明涉及一种靶向EGFR的多肽类PET显像剂及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤是全球最大的公共卫生问题之一，对人类健康的危害极大。《2017中国癌症报告》公布了我国2013年癌症的发病和死亡数据，报告显示中国是癌症大国，癌症病人人数占全球癌症病人总人数的40％左右，我国每天约有1万人确诊癌症，平均每分钟就有7人确诊，所有癌症病例中肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌、食管癌这六种最为常见，约占全部癌症病例的65％。

传统的癌症治疗方法主要包括手术治疗、化学治疗、放射治疗等。对于非实体瘤、全身广泛转移的癌症等无法进行有效的手术治疗及放疗，而化疗的副作用大、特异性差、疗效低，难以满足临床治疗的需求。随着人们对恶性肿瘤发病机理的研究不断深入，针对特定致癌基因、蛋白或受体的分子靶向治疗取得了不错的效果，相较普通化疗，靶向治疗的特异性强、疗效显著，同时副作用明显减小，已逐渐成为临床肿瘤治疗的一项重要手段。

表皮生长因子受体(EGFR)因其分布广泛、生理作用重要而备受关注(Cataldo VD,Gibbons D L,Pérez-Soler R,et al.Treatment of non small-cell lung cancerwith erlotinib or gefitinib[J].N Engl J Med,2011,364(10):947-955.)，成为最早实现分子靶向治疗的靶点。EGFR蛋白质结构由胞外区、跨膜区和胞内区组成。胞外区为配体结合区，跨膜区是单独一个α螺旋，胞内区包括一个酪氨酸激酶(TK)区和几个酪氨酸磷酸化位点的羧基末端。EGFR在诱导细胞增殖、侵袭、转移和抑制凋亡等复杂的信号通路中具有重要作用。EGFR在多种肿瘤细胞中都表现出过度表达或异常突变，如头颈部鳞癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌等(Yewale C.,Baradia D.,Vhora I.,et al.Epidermal growthfactor receptor targeting in cancer:a review of trends and strategies[J].Biomaterials,2013,34(34):8690-8707.)。EGFR过度表达的肿瘤细胞接收细胞生长信号，激活细胞内的某些基因表达，加速细胞分化，释放血管生成因子和转移因子，最终导致肿瘤的发生发展。

由于EGFR酪氨酸激酶家族在癌症的形成中扮演重要角色，EGFR已经成为癌症靶向治疗的重要靶标，为开发抗肿瘤药物提供了新的思路。根据EGFR蛋白的结构特点，靶向EGFR的抗肿瘤药物主要有两类：一类是单克隆抗体(EGFR-McAb)，竞争结合细胞外配体结合区域；另一类是小分子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)，在胞内与ATP竞争性结合EGFR磷酸化位点。近年来，各国批准了靶向EGFR的多种单克隆抗体及小分子酪氨酸激酶抑制剂作为靶向药物，同时还有多种类似药物处于临床前或基础研发阶段。

PET是目前唯一可以在体显示生物分子的代谢、受体及神经介质活动的显像技术，已广泛用于多种疾病的诊断与鉴别诊断、疗效评价、脏器功能研究和新药开发等方面。靶向EGFR的PET/CT显像可无创性进行此类药物的敏感个体筛选，明确肿瘤病灶分布，能进行实体瘤的早期诊断、肿瘤分期、术前定位、术后对比及疗效监测，可用于制定个性化治疗方案，指导手术或靶向治疗。以靶向EGFR的药物为基础的PET显像剂得到了大量开发与研究。