[发明专利]一种氧磷酸-L-酪氨酸的改进合成方法

说明书

本发明公开了一种氧磷酸‑L‑酪氨酸的改进合成方法，属于有机化学领域，L‑酪氨酸和五氧化二磷在85%的浓磷酸中反应，所述L‑酪氨酸与五氧化二磷、浓磷酸的摩尔比为1:1.5～3:4～8，所述氧磷酸‑L‑酪氨酸的改进合成方法还包括后处理，所述后处理包括以下步骤：反应完成后加水淬灭反应，将体系调节pH至2.5，析出固体。本发明采用的工艺路线简短，后处理简单易行，原料价廉易得，反应条件温和，收率较高，适用于工业化大规模生产。

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种氧磷酸-L-酪氨酸的改进合成方法。

背景技术

蛋白质磷酸化是调节和控制蛋白质活力和功能的最基本也是最重要的机制。蛋白质磷酸化主要发生在两种氨基酸上，一种是丝氨酸(包括苏氨酸)，另一种是酪氨酸。这两类氨基酸磷酸化的酶不一样，功能也不一样。丝氨酸磷酸化的主要作用是变构蛋白质以激活蛋白质的活力。而酪氨酸磷酸化除了在变构以及激活该蛋白的活力之外，更重要的功能是结合蛋白提供一个结构基因，以促进其和其他蛋白质相互作用而形成多蛋白复合体。多蛋白复合体的形成再进一步促进蛋白质的磷酸化。周而复始，由最初蛋白质磷酸化所产生的信号就一步步如此传递下去。如果最初产生的是一个刺激细胞生长的信号，此信号便最终转入细胞核，导至DNA复制和细胞分裂。酪氨酸磷酸化和多蛋白复合体的形成构成了细胞信号传导的基本机制，几乎所有的多肽细胞生长因子都是通过此途径来激活细胞，刺激细胞生长。因此酪氨酸激酶(tyrosine kinases)便成为信号传导机制和控制细胞生长的关键分子。酪氨酸激酶和蛋白质酪氨酸磷酸化在肿瘤的发生和生长中也起了决定性的作用。许多抗肿瘤药物的研制都着眼于此类分子。

酪氨酸磷酸化在蛋白质组学和基因工程中扮演着十分重要的作用，因此研究和合成氧磷酸-L-酪氨酸对于蛋白质磷酸化的仿生研究具有重大意义。

关于氧磷酸-L-酪氨酸的合成，早期文献报道了用L-酪氨酸的衍生物与三氯氧膦、吡啶在有机溶剂中进行磷酸化，然后再脱除保护基。这种方法存在反应路线长、操作繁琐以及使用有毒有机溶剂的弊端，并且此方法在后处理过程中氧膦键容易断裂，造成收率降低，纯度下降，不适合放大生产。

1983年Kemp,Bruce E.在synthesis中报道了直接用L-酪氨酸在6当量85％的浓磷酸中与4当量的五氧化二磷直接反应生成氧磷酸-L-酪氨酸，反应使用HPLC监控，后处理时先加水淬灭反应，然后用200倍质量体积比的正丁醇冷冻数小时析晶，然后再用冰水、无水乙醇和乙醚连续洗涤，干燥，收率50％。这种方法虽然避免了L-酪氨酸复杂的上保护去保护步骤，也避免了氧磷酸-L-酪氨酸产品的降解损失，但是存在以下缺陷：后处理中加水淬灭后，需要使用200倍体积比的正丁醇超量溶剂的使用，造成了大量的人力物力的浪费，同时分离纯化的不便造成无法实现真正的量产。

综上，现有技术在合成氧磷酸-L-酪氨酸的工艺存在反应步骤多，操作繁琐，分离纯化困难，成本高昂，不符合绿色环保要求等不足之处。

发明内容

为了解决上述现有技术制备氧磷酸-L-酪氨酸工艺存在的反应步骤多、使用有毒有机溶剂以及后处理超量溶剂使用造成分离纯化困难、成本高昂的问题，本发明提供一种能够克服现有的技术弊端，简便高效的合成氧磷酸-L-酪氨酸的方法。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种氧磷酸-L-酪氨酸的改进合成方法，L-酪氨酸和五氧化二磷在85％的浓磷酸中反应，具体合成路线为：

其特征在于：所述L-酪氨酸与五氧化二磷、浓磷酸的摩尔比为1:1.5～3:4～8，所述氧磷酸-L-酪氨酸的改进合成方法还包括后处理，所述后处理包括以下步骤：反应完成后加水淬灭反应，将体系调节pH至2.5，析出产品。

进一步的，所述L-酪氨酸与五氧化二磷、浓磷酸的摩尔比为1:1.5～2.5:4～6。

进一步的，反应温度范围为0～100℃。