[发明专利]一种介孔聚多巴胺包载液态氟碳类超声造影剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种介孔聚多巴胺包载液态氟碳的超声造影剂及其制备方法。通过模板法，以盐酸多巴胺、嵌段共聚物F‑127与1,3,5‑三甲苯为基本原料制备出不同粒径的包载液态氟碳的介孔聚多巴胺溶液（MPDA超声造影剂）。本发明制备的介孔聚多巴胺（MPDA）具有优良的生物相容性和介孔结构，液态氟碳类能进入到介孔孔道中，在加热和超声波辐照下，产生气泡增强超声造影效果。该超声造影剂粒径可控，且制备方法简单，与药物协同包裹可望进一步应用于肿瘤诊疗一体化，有很高的研究价值和广阔的应用前景。

技术领域：

本发明属于生物医学材料领域，具体涉及到一种超声造影剂及其制备方法。

背景技术：

超声成像是一种利用超声的物理特性和人体器官组织声学性质上的差异来进行疾病诊断的影像技术。超声造影剂最早应用于超声诊断,能够有效改善超声图像的对比质量，增强肌、肝、肾、脑等实质器官的二维超声影像和血流多普勒信号，明显提高超声对于病变区形态和类型分辨能力,增强超声诊断的敏感性和特异性。

目前我国临床应用的超声造影剂是声诺维（Sonovue），它是一种脂质材料包裹六氟化硫气体的超声微泡。由于Sonovue微泡是一种微米级造影剂，不能透过血管，属于血池显像，限制了其对血管外疾病的诊断与治疗。而纳米超声造影剂的小尺寸赋予它们较强的穿透力，可穿过血管内皮细胞到达血管外靶标，通过EPR效应（Enhanced Permeability andRetention effect）进行成像与治疗，从而超越了微泡类超声造影剂仅能血池显像的应用范围。

超声造影剂成膜材料有磷脂、白蛋白、高分子聚合物和无机非金属等材料。磷脂作为成膜材料缺点是体内外稳定性欠佳，造影持续时间短。无机纳米颗粒（例如二氧化硅、碳纳米管等）缺点是材料刚性太强，成像需较高的声学输出。近年来，介孔二氧化硅常用作超声和HIFU增效剂，施剑林等人将负载全氟己烷的介孔二氧化硅微胶囊作为高强度聚焦超声的显影材料。但是介孔二氧化硅存在制备复杂，生物相容性欠佳等问题。因此，如何获得生物相容性好、工艺简单、稳定性适中的介孔材料是亟待解决的问题。

纳米级氟碳乳剂是目前报道较多的纳米级造影剂，其结构为：核心是氟碳液体，外层为包膜材料。氟碳液体是一种氟化的脂肪族类复合物，长氟碳链化合物则以密度高于水的液体形式存在，短氟碳链化合物以气体形式存在，不同液态氟碳化合物的声学特性不同。如全氟戊烷（PFP）、全氟己烷（PFH）沸点很低，进入体内后会有液-气相转变，最终形成大的微泡来加强显影效果。而全氟辛溴（PFOB）和全氟萘烷（PFD）沸点较高，在体内主要通过聚集的方式实现超声显影效果的增强。与气态氟碳类造影剂相比，液态氟碳类造影剂在体内显像方面有更多优势，如更低的毒理学危险、更长的组织内循环时间、可更持久的抵抗外界压力和机械应力变化的能力。Paul S. Sheeran等人用二硬脂酰磷脂酰胆碱(DPPC)等磷脂包覆全氟丁烷(DFB)制备脂质氟碳相变造影剂，粒径在 200～300 纳米左右，升高温度后，该造影剂能增大到 1～5 μm，这样就可以增强纳米氟碳显影剂的显影效果，但是全氟丁烷常温下相对不稳定，对制备工艺要求相对较高，具有一定的局限性。杨仕平等人用PEG修饰的二氧化硅包载全氟丙烷，与声诺维在相同超声参数和浓度相同条件下进行比较，表现出较好的稳定性。由于二氧化硅外壳较硬，需较高的声学输出，才能产生增强的对比，成像时容易肺出血、毛细血管破裂等，因此应继续探寻对人体更安全的新型材料。

聚多巴胺作为天然黑色素的一个重要组成成分，广泛分布在人体中，因此其显示出了非常优良的生物相容性。近年来，聚多巴胺（PDA）纳米球引起了人们的关注。它是由多巴胺在碱性条件下自聚合而成，具有良好的稳定性、生物相容性和光热转换特性。范磊等人用聚多巴胺作为涂层改性聚乳酸-羟基乙酸共聚物（AuNPs @ PDA / PLGA）混合胶囊，用做组合超声成像和高强度聚焦超声（HIFU）治疗。但是聚多巴胺纳米球是一种实心纳米粒子，无法将液态氟碳类作为内核包载成纳米级超声造影剂。而介孔聚多巴胺（Mesoporouspolydopamine, MPDA）是一种新型介孔材料，具有孔道结构，比表面积大，可以负载液态氟碳用作超声造影剂。

发明内容