[发明专利]重组抗PD-L1单克隆抗体

说明书

一种重组抗PD‑L1单克隆抗体，涉及生物医药技术领域，用于给晚期或转移性癌症患者提供有效的治疗药物，尤其是现有抗PD‑L1药物治疗无效或耐药的患者。该抗体的互补决定区具有SEQ ID NO:1到SEQ ID NO:6所列的序列。与现有抗PD‑L1药物相比，该抗体具有独特结合表位，并且对人PD‑L1亲和性更好、抑瘤效果更佳。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，更具体地，本发明公开了适用于癌症和免疫类疾病治疗或检测的单克隆抗体。

背景技术

PD-L1（Programmed cell death 1 ligand 1，细胞程序性死亡配体1）也称为表面抗原分化簇274（cluster of differentiation 274，CD274）或B7同源体1（B7 homolog 1，B7-H1），是大小为40kDa 的跨膜蛋白，是PD-1（Programmed Cell Death Protein 1）的2个配体之一，在心脏、骨骼肌、胎盘、肺中高表达，在胸腺、脾、肾、肝中低表达，在活化的T细胞、B细胞、树突状细胞等免疫细胞中也有表达，并广泛表达于多种肿瘤细胞上。

PD-L1与PD-1结合后可以传导免疫抑制性信号、减低T细胞的增生，这一“免疫检查点”（Immune checkpoints）机制可被癌细胞利用实现免疫逃逸，因此PD-1和PD-L1成为癌症免疫治疗的靶标，并有多个抗PD-1或和抗PD-L1单克隆抗体进入临床试验。2016年5月，重组抗PD-L1人源化单克隆抗体Atezolizumab被美国食药监局（FDA）批准用于局部晚期或转移性尿路上皮癌治疗，商品名Tecentriq，这是全球第一个获得上市许可的以PD-L1为靶标的治疗性抗体。同年10月，Tecentriq的适应症又增加了转移性非小细胞肺癌，是全球首次批准将抗PD-L1抗体用于肺癌治疗。

在一项310人参加的Tecentriq治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的临床试验中，在PD-L1表达≥5%的患者中总体应答率（ORR）为26.0%，其中完全应答率（CR）仅为12.0%。在一项287人参加的Tecentriq治疗转移性非小细胞肺癌的临床试验中，总体应答率为15%，其中完全应答率仅为0.7%，患者中位生存期12.6个月，比使用多西他赛的对照组延长了2.9个月。因此可见，半数以上的患者对抗PD-L1治疗无明显应答（这可能与个体基因多样性、肿瘤的类型和变异性等因素有关），对患者生存期的延长与化疗药相比也提高有限，抗PD-L1治疗的有效率和疗效还有待于进一步提高。发掘筛选具有新的药效动力学、药代动力学特征的抗PD-L1单克隆抗体，如具有新的结合表位、结合/解离动力学、组织渗透性、稳定性的单克隆抗体，是为患者提供多样化替代选择、改善提高抗PD-L1治疗有效性的一种途径。

抗体药物又叫治疗性抗体（Therapeutic Antibodies），属于靶向药物，一般是IgG型免疫球蛋白。IgG型免疫球蛋白的基本结构是由四条肽链组成的，即由二条相同的分子量较小的肽链称为轻链（L链）和二条相同的分子量较大的肽链称为重链（H链）组成的。在大多数情况下H链在与抗原结合中起更重要的作用。H链或L链的氨基端（N-末端）氨基酸序列变化很大，称此区为可变区（V），L链和H链的V区分别称为VL和VH；而羧基末端（C-末端）则相对稳定，变化很小，称此区为恒定区（C），L链和H链的C区分别称为CL和CH。

在VL和VH中某些局部区域的氨基酸组成和排列顺序具有更高的变休程度，这些区域称为高变区（HVR）。在V区中非HVR部位的氨基酸组面和排列相对比较保守，称为骨架区（Framework）。经X线结晶衍射的研究分析证明，高变区确实为抗体与抗原结合的位置，因而称为互补决定区（CDR）。VL和VH各有三个HVR区，分别称为HVR1、HVR2和HVR3，又可称为CDR1、CDR2和CDR3，其中CDR3一般具有更高的高变程度。