[发明专利]作为防治精神障碍疾病的苯胺类化合物

说明书

本发明公开了作为防治精神障碍疾病的苯胺类化合物，该类化合物的结构如式I所示，各取代基的定义如说明书和权利要求书所述。本发明还公开了含有该类化合物的药物组合物。本发明的化合物，具有较好的TREK‑1的抑制活性，能够用于制备预防和/或治疗精神障碍疾病的药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及作为防治精神障碍疾病的苯胺类化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体，本发明还涉及所述化合物的制备方法，含有所述化合物的药物组合物和药物制剂，以及所述化合物在用于预防或治疗哺乳动物治疗抑郁症、抑郁焦虑和精神分裂症等精神障碍疾病的药物中的应用。

背景技术

抑郁症是一种常见的精神疾病，抑郁症患者的常见表现为心情郁闷、丧失兴趣或享受感、产生负罪感或自尊心不足、睡眠和食欲紊乱、身体疲倦、注意力不易集中。抑郁症可能长期存在或经常复发，从而严重影响个人的日常生活。当疾病最为严重时，患者甚至有自杀的倾向。抑郁症已成为严重影响人类健康的疾病之一。当前全球估计有3.5亿抑郁症患者，每年逾80万人因抑郁症自杀而死亡，中国的抑郁症患者约有9000万，每年有20多万人因抑郁症而自杀，预计到2020年抑郁症可能成为仅次于心血管疾病的第二大疾病。抑郁症的治疗方法包括药物治疗、心理治疗以及物理治疗等。70％的抑郁症患者经过抗抑郁药物治疗后都可缓解症状，因而高效安全的抗抑郁药物将会成为药物研发的新热点。

抑郁症的发病机制非常复杂，与遗传、环境、社会等各种因素密切相关。当前有关抑郁症的发病机制的主流的假说包括单胺神经递质假说、神经可塑性和神经营养失衡学说，其中单胺神经递质假说是目前临床一线抗抑郁药物的研发理论依据。单胺神经递质假说认为抑郁症是因为病人的脑内缺少5-羟色胺，去甲肾上腺素等单胺类神经递质。单胺类神经递质在神经突触间隙中主要通过两个途径发生减少。一条途径为通过突触前膜的重吸收，因此阻断重吸收过程可以提高神经突触间隙中单胺类神经递质的浓度。目前已上市的抗抑郁药物中基于该机制研发的药物有选择性五羟色胺再摄取抑制药(氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等)、三环类抗抑郁药(丙咪嗪、阿米替林，氯丙咪嗪等)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(瑞博西汀、马普替林、米安色林等)。另一条途径为通过脑中的单胺氧化酶降解。1957年，Kline用单胺氧化酶抑制剂用于治疗抑郁症取得了明显的疗效。当前用于临床的单胺氧化酶抑制剂药物有环苯丙胺、苯乙肼和异卡波肼等少数几种。虽然在过去的几十年中抗抑郁药物的研发以及临床的应用有了较大发展，但是由于这些药物会不同程度的影响突触后膜上的受体的功能，从而表现出明显的毒副作用以及起效慢等缺陷。尤其是当前的抗抑郁药物因起效慢，无法满足临床上对抑郁症病人及时和迅速治疗的需要，因此研发新型抗抑郁药物迫在眉睫。

TREK-1通道属于双孔钾离子通道(K2P)。TREK-1通道在人的海马、皮质、杏仁核等脑区大量存在，与单胺神经递质系统高度相关。抗抑郁动物模型和基因敲除研究表明抑制TREK-1通道可以治疗抑郁，TREK-1通道已成为新型抗抑郁药物设计的重要靶标。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有TREK-1抑制活性的苯胺化合物，用于预防和治疗抑郁症、抑郁焦虑和精神分裂症等精神障碍疾病。

本发明的另一目的在于提供包含所述苯胺类化合物的药物组合物、保健品组合物或食品组合物。

本发明的另一目的在于提供苯胺类化合物的制备方法。

本发明的另一目的在于提供预防或治疗精神障碍疾病的方法。

本发明的第一方面，提供一种式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体：

Ar₂为6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元环烷基或3-14元杂环基；

Ar₁为6-14元芳基、5-14元杂芳基、3-14元环烷基或3-14元杂环基；