[发明专利]头孢克肟侧链活性酯工艺合成方法

说明书

本发明公开了头孢克肟侧链活性酯工艺合成方法，包括如下步骤：A、在以定量二氯甲烷为基础的反应溶剂中再加入0.12～0.42mol的促进剂DM、0.12～0.42mol的三苯基膦和定量的三乙胺，室温下均匀搅拌2～4小时；B、在2～4小时内分批加入0.1mol～0.4mol的头孢克肟侧链酸，加完后继续在室温下均匀搅拌至6～8小时；C、反应完成后将反应液置于0℃的冰箱中过夜，再将反应混合物置于‑15℃的冰柜中静置4～5小时，趁冷使用滤饼对其过滤，滤饼用少许冷二氯甲烷和冷乙醚洗涤；D、经低于50℃的真空干燥处理后，得到近白色结晶粉末，其为头孢克肟侧链活性酯。本发明路线步骤简单，残留少，环境污染小。

技术领域

本发明涉及医药中间体技术领域，尤其涉及头孢克肟侧链活性酯工艺合成方法。

背景技术

(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚胺基-巯基苯骈噻唑酯(简称头孢克肟侧链酸活性酯)是第三代口服头孢菌素头孢克肟的主要原料，头孢克肟(cefixime)为第三代口服头孢菌素，由日本藤泽药品工业株式会社首次开发上市，商品名Cefspan，1987年通过美国FDA批准，1998年在欧洲发达国家市场中，头孢克肟已超过了头孢呋辛酯成为市场占有率居首位的口服头孢菌素。

但现有头孢克肟侧链活性酯合成过程较复杂，并且制备完成后残留较多，影响环境。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的头孢克肟侧链活性酯工艺合成方法。

头孢克肟侧链活性酯工艺合成方法，包括如下步骤：

A、在以定量二氯甲烷为基础的反应溶剂中再加入0.12～0.42mol 的促进剂DM、0.12～0.42mol的三苯基膦和定量的三乙胺，室温下均匀搅拌2～4小时；

B、在2～4小时内分批加入0.1mol～0.4mol的头孢克肟侧链酸，加完后继续在室温下均匀搅拌至6～8小时；

C、反应完成后将反应液置于0℃的冰箱中过夜，再将反应混合物置于-15℃的冰柜中静置4～5小时，趁冷使用滤饼对其过滤，滤饼用少许冷二氯甲烷和冷乙醚洗涤；

D、经低于50℃的真空干燥处理后，得到近白色结晶粉末，其为头孢克肟侧链活性酯。

优选的，所述反应溶剂与头孢克肟侧链酸的质量比为3～9:1。

优选的，所述室温为24～27℃。

本发明提出的头孢克肟侧链活性酯工艺合成方法，路线步骤简单，残留少，环境污染小。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。

实施例一：

在干燥的反应容器中加入400mL二氯甲烷为基础，然后一次性加入40g(0.12mol)的促进剂DM、31.5g(0.12mol)的三苯基膦和10mL 的三乙胺，室温下均匀搅拌2个小时，在2小时之内分批加入30g (0.1mol)的头孢克肟侧链酸，加完后继续在室温下均匀搅拌至6个小时，反应完成后将反应液置于0℃的冰箱中过夜，再将反应混合物置于-15℃的冰柜中静置4个小时，趁冷使用滤饼对其过滤，并且滤饼用少许冷二氯甲烷和冷乙醚洗涤，经低于50℃的真空干燥处理后，得到近白色结晶粉末，其为头孢克肟侧链活性酯，收率68.7％，含量大于98％。

实施例二：