[发明专利]一种5-氮杂胞嘧啶的合成新方法

说明书

本发明公开了一种5‑氮杂胞嘧啶的合成方法，包括以下步骤：（1）向密闭反应装置中加入双氰胺、甲酸酯，加热反应，蒸馏出未反应的甲酸酯及相应醇后，得到白色固体；（2）用盐酸和氨水精制步骤（1）得到的产物后即可得到5‑氮杂胞嘧啶。本发明以利用高压反应釜，甲酸酯与双氰胺直接反应合成5‑氮杂胞嘧啶。其中甲酸酯同时作为反应物、反应溶媒以及反应过程中合环反应的脱水剂，使得甲酸酯的水解、双氰胺的水化反应与脒基脲甲酸盐的脱水反应在水热条件下可以协同进行。简化了合成工艺，避免了副反应的发生，提高了产品纯度，总体反应收率以双氰胺计高于70%，纯度高于98%。

技术领域

本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种5-氮杂胞嘧啶的合成方法。

背景技术

5-氮杂胞嘧啶，又名4-氨基-1,3,5-三嗪-2-酮，是合成5-氮杂胞苷类药物的基础原料。5-氮杂胞嘧啶作为一种人工合成的嘧啶类碱基，可以与核糖结合为5-氮杂胞核苷，是胞嘧啶核苷类的药物，它能以伪代谢物的的身份渗入肿瘤的核酸中，干扰肿瘤细胞的生理功能而产生抗肿瘤作用。目前开发的以5-氮杂胞嘧啶为原料的治疗药物有5-氮杂胞苷，商品名称Vidaza。还有5-氮杂-2’-脱氧胞苷，商品名称Decitabine。此类药物在临床上对于骨髓增生异常综合征、髓性细胞白血病、镰状细胞性贫血、以及在一些实体肿瘤的疗效已经得到证实。

基于类似人工合成的嘧啶类碱基药物，以伪代谢物机制参与肿瘤组织运作，干扰肿瘤细胞生理功能的相关药物设计是目前新药开发的主要方向之一，5-氮杂胞嘧啶相关药物的适应症随着研究深入应用范围不断扩展，在不同的恶性肿瘤的临床治疗过程中，取得了很好的治疗效果。

目前5-氮杂胞嘧啶作为一种药物基础原料，存在成本高、合成工艺路线复杂、纯度低，三废排放高等问题，难以实现规模化低成本合成。因此绿色低成本的5-氮杂胞嘧啶合成工艺的开发将有助于5-氮杂胞苷类药物开发，降低此类药物的生产成本，同时有效降低恶性肿瘤治疗的成本。

文献报道的5-氮杂胞嘧啶的合成方法主要有5种（如图1所示）。

（1）双氰胺与甲酸直接反应（如图1A所示）。这种方法最早在1954年，Grundmann等人(Grundmann, Lieselotte et al. 1954)将双氰胺直接与甲酸混合，在高温条件下反应直接得到5-氮杂胞嘧啶，但这一方法收率不到20%，且产生大量双氰胺聚合物，难以分离与提纯。

（2）脒基脲甲酸盐与DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛)反应（如图1B所示）。这一方法纯度收率较高（PCT专利，Cherukupally et al. WO2010014883)。反应过程中双氰胺与甲酸微量水解后产生脒基脲，甲酸脒基脲在甲醇钠存在条件下，用DMF-DMA处理得到高纯度的5-氮杂胞嘧啶。该工艺可以工业化生产(Vujjini, Varanasi et al. 2013)，但这一方案用到大量的甲醇钠，工艺要求较高。