[发明专利]一种阿齐沙坦微粉原料药的制备工艺

说明书

本发明提供一种通过溶剂分散和结晶组合的方法控制阿齐沙坦原料药粒径的大小的工艺，实现了对阿齐沙坦原料药的微粉化。该制备工艺收率高、操作简便、微粉化后的产品稳定性良好，微粉化后的原料药粒径能到达制剂处方工艺中的粒径要求,即D(90)不大于20μm，且适合于工业化生产。

技术领域

本发明属于制药工程和药物结晶技术领域，具体涉及一种阿齐沙坦微粉原料药的制备工艺。

背景技术

阿齐沙坦(Azilsartan)，化学名：2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，结构如式Ⅰ所示。阿齐沙坦是由日本武田(Takeda)制药株式会社开发的一款血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，2012年在日本获批上市，临床主要用于治疗高血压症。阿齐沙坦的临床疗效和副作用相对于坎地沙坦酯显示出了更强的优势，被视作坎地沙坦酯的下一代产品，具有非常好的市场前景。

阿齐沙坦原料药几乎不溶于水，在生物药剂学(BCS)分类系统中，阿齐沙坦属于第Ⅳ类，即低溶解性，低渗透性药物。在药物制剂中，第Ⅳ类药物由于溶解度低，溶出速率慢等特点，使得药物溶出度成为限制其人体内生物利用度高低的关键因素。根据Noyes-whimey方程，减小药物颗粒度，增大药物比表面积，能有效加快药物的溶出速度。因此，微粉化技术成为解决难溶性药物溶出度的重要途径。在阿齐沙坦制剂的处方工艺中，往往需要使用微粉化的原料药，以减小原料药的粒径，增大原料药比较面积，从而有效地控制制剂中阿齐沙坦的溶出速度。

目前，制药工业中获得微粉化原料药的主要途径有两种，其一是通过微粉机的机械剪切原理实现微粉化粉碎，其二是通过药物结晶工艺达到有效控制晶体粒径的方式实现微粉化。由于市场上可选的微粉机种类较多，微粉机的机械粉碎手段往往是实现原料药微粉化粉碎的最常用手段。而通过药物结晶方式控制药物颗粒度的方式实现微粉化，往往因为技术难度较大而使得很多企业望而却步。

本发明人在对阿齐沙坦原料药微粉化技术进行研究的过程中发现：通过微粉机进行机械粉碎的原料药与微粉前相比，杂质明显增多、增大；且微粉化后的原料药稳定性差，6个月长期稳定性试验和3个月加速稳定性试验均表明，微粉化后的原料药杂质增长趋势明显，并超出ICH对原料药中已知杂质控制限度的要求，即已知杂质不得大于0.15％。研究发现，通过机械手段微粉化的原料药中，杂质A和杂质B明显增大，并出现新杂质C，且杂质A、B、C均为阿齐沙坦的降解杂质。这些杂质随着微粉时间的延长也出现明显增大的趋势。在对微粉化原料药进行稳定性研究过程中发现，杂质A和杂质B在6个月长期存放条件和3个月加速存放条件下，均超出0.15％的控制限度，并接近0.30％的水平。这些降解杂质的形成过程和结构如下所示：杂质A由温度过高引起降解；因为阿齐沙坦工艺过程中使用了乙醇，所以高温条件下，残留在原料药中的乙醇参与了反应，形成了杂质B和杂质C。

微粉机对阿齐沙坦原料药进行机械粉碎的过程中杂质明显增多、增大的原因可能是：由于微粉机在对阿齐沙坦原料药进行机械剪切、粉碎的过程中，机械剪切会产生热量，使得新剪切面的温度过高引起原料药的降解。而机械粉碎后的原料药稳定性变差的主要原因可能是：机械粉粹过程中形成了很多新的剪切面，新形成的剪切面表面能较大，使得新剪切面的药物分子能量较高，更容易发生降解。