[发明专利]包含前列腺素衍生物的组合物以及包含该组合物的眼用液体制剂

说明书

本发明提供了一种包含前列腺素衍生物与丙戊酸或其药学上可接受的盐的组合物以及包含有该组合物的眼用液体制剂，其中所述前列腺素衍生物优选拉坦前列素、贝美前列素、曲伏前列素、他氟前列素、乌诺前列酮与latanoprostene中的一种，丙戊酸或其药学上可接受的盐优选丙戊酸、丙戊酸钠、双丙戊酸钠与丙戊酸镁中的一种。本发明提供的组合物能产能协同的降眼压作用，而且避免了助溶剂的使用，提高了药物的安全性。

技术领域

发明涉及医药技术领域，特别涉及一种包含前列腺素衍生物的组合物以及包含该组合物的眼用液体制剂。

背景技术

青光眼是目前主要的致盲性眼病，致盲率高且不可逆转，已被世界卫生组织(WHO)列为第二大致盲性眼病。导致青光眼性视神经损害的重要病理因素正是高眼压，控制眼压是目前临床证实唯一有效的青光眼治疗手段。除了控制患者的高眼压外，近年来有些研究也证实，眼压波动是青光眼病情进展的重要因素之一。目前，市场上控制眼压的药物种类繁多，常用的根据其药理作用大致可分为：β肾上腺素能受体阻滞剂，如倍他洛尔、卡替洛尔等；α肾上腺素能受体激动剂，如溴莫尼定；肾上腺素能受体激动剂，如地匹福林；局部碳酸酐酶抑制剂，如布林佐胺等；前列腺素衍生物，如拉坦前列素、曲伏前列素等。其中，前列腺素衍生物以其不良反应少、降低眼压效果确切，而在我国运用日益广泛，在欧美国家则是治疗开角型青光眼的临床一线用药。

前列腺素衍生物类青光眼治疗药物在其制备与应用中存在诸多限制因素，其中之一就是大部分前列腺素衍生物均无水溶性，因此在其制备过程中需要进行助溶操作，或向溶液中加入以氢化蓖麻油为代表的助溶剂。通过协同作用提高前列腺素衍生物的降眼压效果，从而降低发挥其治疗效果所需要的浓度，进而降低助溶剂的使用的需求，是提高前列腺素衍生物在青光眼治疗中应用价值的一种途径。

丙戊酸钠是临床上常用的一种抗癫痫药物，其作用机制尚未阐明，可能是抑制γ-氨基丁酸转移酶，从而增加脑内抑制剂性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的浓度来达到抗癫痫的目的。Kimura A等人的研究发现，丙戊酸能阻止常压青光眼小鼠模型的视网膜病变(Neurosci Lett.2015；588:108–13)；在此基础上，Mahalingam K等人以临床试验证实了丙戊酸在青光眼治疗中所具有的效益(Indian J Ophthalmol.2018Aug；66(8):1104-1108)。然而该项临床试验中丙戊酸系以口服的剂型供药用，而且单次口服剂量高于《新编药物学》所述丙戊酸钠治疗癫痫时的单次口服剂量，因此也会出现治疗癫痫时所出现的不良反应，包括胃肠道不良反应，极少数患者还会出现淋巴细胞增多、血小板减少、脱发、嗜睡、无力、共济失调等不良反应，甚至还会出现肝脏毒性，从而大大降低了丙戊酸口服用于治疗青光眼的风险-效益特征。

目前，现有技术中暂无前列腺素衍生物与丙戊酸钠联合眼部给药，并实现协同降眼压的效果，从而降低前列腺素衍生物的治疗剂量，并降低丙戊酸钠全身不良反应的技术启示。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种包含前列腺素衍生物与丙戊酸或其药学上可接受的盐的组合物。

本发明的另一目的在于提供一种包含上述组合物的眼用液体制剂。

为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种包含有前列腺素衍生物与丙戊酸或其药学上可接受的盐的组合物。

优选的，本发明所述的前列腺素衍生物是选自拉坦前列素、曲伏前列素、贝美前列素与他氟前列素、乌诺前列酮与latanoprostene bunod中的一种。

优选的，本发明所述的丙戊酸或其药学上可接受的盐是选自丙戊酸、丙戊酸钠(1:1)、双丙戊酸钠(2:1)、丙戊酸镁中的一种。

进一步优选的，本发明所述的组合物中的前列腺素衍生物是拉坦前列素，而且其与丙戊酸或其药学上可接受的盐中的丙戊酸根优选的摩尔比在1:(2～30)之间。