[发明专利]柚皮素及其衍生物在防治阿尔兹海默病中的应用

说明书

本发明公开了柚皮素及其衍生物在防治阿尔兹海默病中的应用。本发明将柚皮素变为碱金属盐比如柚皮素钠/钾后，其水溶性提升1000倍以上，柚皮素钠/钾的吸收效果较柚皮素显著改善，从而使得体内有效药物浓度升。动物实验表面，柚皮素钠/钾作为药物或食品添加剂用于治疗阿尔兹海默病或其它认知障碍疾病。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉柚皮素及其衍生物在防治阿尔兹海默病中的应用。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)俗称老年性痴呆，是一种以进行性认知功能障碍和学习记忆损害为特征的神经退行性疾病。在痴呆类疾病中，AD是最主要的疾病类型。据人口统计学的预测，到2050年，全世界的AD患者数将超过1亿，这将极大地降低相关人群的生活质量，并增加整个社会的负担。由于AD病情的复杂性，其发病机制尚不明确，临床上尚无有效的治疗方法。因此，研发有效防治AD的药物仍然是当前亟待解决的难题。

目前临床试验中，许多针对Aβ假说的抗体药物正在如火如荼的进行中，但是很多试验都纷纷宣告失败，很可能的原因是抗体药物靶点单一，用药时间太晚，并且引起强烈的神经炎症反应。

相反，一些多靶点多功效的传统中药成分在防治AD的临床试验上却能够有条不紊的进行，这提示了传统中药的巨大开发价值。中华文化素有食疗之说流行，以传统中药或食物提取物预防AD具有较高可行性。

白凤菜、荞麦花、柑橘类水果等食品中富含黄酮类化合物，其中柑橘类水果的果皮中富含柚皮素。药理上，柚皮素(式I)具有抗菌、抗炎、抗癌，解痉和利胆等作用。但是，柚皮素存在难溶于水和生物利用度低的缺点，限制了其使用。

公开号为CN 106265596A的发明专利“超临界抗溶剂法制备柚皮素/羟丙基-β-环糊精微胶囊的方法”公开了一种采用羟丙基-β-环糊精对柚皮素进行增溶，增溶效果最高能达到30g/L，增溶效果比较好。该方法虽然解决了柚皮素的溶解度问题，但是其生物利用度不清楚；而且柚皮素/羟丙基-β-环糊精微胶囊的药物吸收效果和应用效果不明确。

发明内容

本发明要解决的技术问题柚皮素难溶于水和生物利用度低的缺点，将柚皮素转变成柚皮素衍生物，比如柚皮素钠/钾，提高其溶解度，并将柚皮素衍生物在防治阿尔兹海默病中的应用。将柚皮素钠/钾配以药学上可接受的辅料组成的组合物，可用于防治阿尔兹海默病。防治包括延迟阿尔兹海默病的发病、治疗进行性认知功能障碍、提高学习记忆能力。柚皮素的衍生物为柚皮素的衍生物为碱金属盐。所述的碱金属盐包括锂、钠、钾、铷、铯盐，优选钠和钾盐。

碱金属盐采用以下的方法制备：将柚皮素用适当体积0.05～0.12M的碱溶液溶解，然后滴定至pH为8.5～9.5，即得柚皮素碱金属盐。柚皮素及其衍生物在制备用于防治阿尔兹海默病的药物中的应用。所述防治包括延迟阿尔兹海默病的发病、治疗进行性认知功能障碍、提高学习记忆能力。柚皮素及其衍生物为柚皮素的碱金属盐。碱金属包括锂、钠、钾、铷、铯盐。

室温下，柚皮素几乎不溶于水，浓度低于20mg/L，即使形成柚皮素三乙胺盐化合物，浓度也只能到400mg/L。

将柚皮素用适当体积0.05～0.12M的氢氧化钠或氢氧化钾溶解，然后用滴定至pH为9.0，即得柚皮素钠/钾。可以用盐酸滴定，也可以用pH调节剂使柚皮素转变为有机盐形式。

室温下，用NaOH水溶液将柚皮素溶解时，溶解度超过20g/L，然后用盐酸滴定，将pH值滴定到9左右，得到pH值滴定到9左右，浓度为20g/L的柚皮素钠水溶液，比柚皮素的溶解度至少提高1000倍，比柚皮素三乙胺盐高50倍。根据柚皮素各酚羟基电势分析，形成的柚皮素钠结构式如图1所示，7位上羟基的H被碱金属原子取代。