[发明专利]一种富马酸卢帕替芬的杂质C及其制备方法和检测方法

说明书

本发明提供一种式Ⅰ所示化合物及其制备方法，该新杂质可用于控制富马酸卢帕替芬及其制剂的质量，为富马酸卢帕替芬原料药及其制剂的质量进行有效的控制夯实了基础。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种新发现的富马酸卢帕替芬的杂质及其制备方法和检测方法。

背景技术

富马酸卢帕替芬，结构式如1所示，与富马酸酮替芬(结构式如10所示)比较，其优势在于：(1)去除了酮替芬氮原子上导致镇静作用的甲基，保留了其母核的抗组织胺和稳定肥大细胞作用；(2)引入3-吡啶甲基功能团，有助于抗血小板激活因子和抑制嗜酸细胞。因此，富马酸卢帕替芬具有多重抗过敏作用：抗组胺作用、肥大细胞稳定作用、抗血小板活化因子作用、抗嗜酸性粒细胞作用，同时其中枢镇静的副作用更小。

富马酸卢帕替芬以酮替芬为起始原料，合成工艺路线方案为

按照上述工艺路线合成了富马酸卢帕替芬，但是对其进行质量检测和有关成分检测时，发现了随反应带入的新的未见报道的杂质。因此，有必要对所述杂质进行研究，明确其结构，建立检测方法，从而保证富马酸卢帕替芬的质量和用药安全。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种新的化合物。该化合物是富马酸卢帕替芬的中间体——卢帕替芬的叔胺位置与富马酸发生形成内盐的副反应，从而形成的内盐化合物，在本发明中也被称为“富马酸卢帕替芬杂质C”。该化合物由于与富马酸卢帕替芬结构相近，可能被带入到最终的产物及后续的制剂中。发明人制备了该化合物并建立了其检测方法，为富马酸卢帕替芬原料药及其制剂的有效质量控制夯实了基础。

为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：

一种式Ⅰ所示化合物，

式Ⅰ所示化合物可出现于富马酸卢帕替芬的制备过程中，可能作为杂质存在于富马酸卢帕替芬中。

在本发明中，术语“式Ⅰ所示化合物”与“富马酸卢帕替芬杂质C”、“式Ⅰ所示新杂质”以及其类似术语可互换使用。

本发明的另一个目的在于提供所述式Ⅰ所示化合物的制备方法，该制备方法包括式Ⅱ所示化合物在碱存在的条件下，与式Ⅲ所示化合物在有机溶剂中反应生成式Ⅰ所示化合物；

其中，LG代表离去基团。

优选地，所述LG选自-F、-Cl、-Br、-I和-O-SO₂R中的一种或多种，其中R选自-CF₃、-CH₃、和甲苯基中的一种或多种。

优选地，所述式III所示化合物为溴代丁二酸。

优选地，所述式Ⅱ所示化合物与所述式Ⅲ所示化合物的摩尔比为1：1.0～6.0；优选为1：1.5～3.0。

优选地，所述式Ⅲ所示化合物与所述碱摩尔比为1：2～10；优选为1：4～7。

优选地，所述式Ⅱ所示化合物与所述有机溶剂的质量体积比(g:ml)为1：10～50；优选为1：30。

优选地，所述碱为有机碱和/或无机碱。

优选地，所述有机碱选自三乙胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种。

优选地，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种。

更优选地，所述碱为三乙胺。

优选地，所述有机溶剂选自卤代烃类溶剂、醇类溶剂、芳烃类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种。