[发明专利]一种治疗类风湿关节炎的药物及制备方法

说明书

本发明属于生物医药技术领域，公开了一种治疗类风湿关节炎的药物及制备方法，所述治疗类风湿关节炎的药物为枫杨总黄酮；取湖北枫杨干燥茎皮10kg，粉碎，10倍体积70％乙醇加热回流提取3次，每次2h，过滤，合并滤液；减压浓缩后加至D‑101大孔树脂柱上端静置吸附1h，6倍柱体积纯水洗脱，5倍柱体积70％乙醇洗脱，回收70％乙醇洗脱液，减压浓缩后真空冷冻干燥，得湖北枫杨总黄酮粗提物。枫杨提取物中含有丰富的黄酮类化合物。黄酮类化合物广泛存在于自然界诸多蔬菜、水果和药用植物中，是我国中药中重要的有效成分之一，具有生理活性广泛，毒副作用低的特点。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及一种治疗类风湿关节炎的药物及制备方法。

背景技术

目前，业内常用的现有技术是这样的：类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是临床常见的以滑膜组织的过度增生、血管翳形成和骨侵蚀为病理特点的自身免疫性慢性炎性疾病。据研究报道，RA全球患病率为0.5%~1%，其中发展中国家为0.35%，而我国RA的患病率为0.42%。RA导致患者关节活动明显受限甚至致躯体残疾、工作能力丧失、生活质量下降、期望寿命降低，并给患者本人、家庭和社会均造成巨大的经济负担。据调查，未经正规治疗的患者，两年致残率为50%，三年致残率为70%，中国RA患者每年人均药费高达8018±17238元，国外RA患者每年人均药费高达5720 ~5 822美元。因此RA的防治已成为当今医学面临的最严峻的课题之一。虽然RA的病因病机尚不明确，但关节滑膜是其公认的治疗靶器官。滑膜细胞的过度增生活化是RA发病的重要基础，成纤维滑膜细胞（fibroblast-likesynoviocytes，FLS）凋亡不足是其关键因素。正常情况下，FLS增殖与凋亡处于动态平衡中，当RA机体内微环境改变时FLS出现凋亡缺陷，开始异常增殖，并大量释放多种细胞因子，造成滑膜组织异常增生和炎性细胞浸润，形成血管翳并侵蚀软骨及骨骼，最终导致关节破坏和畸形。因此，如何有效地促进滑膜细胞凋亡、减少滑膜组织增生，成为治疗RA的关键。Fas膜受体凋亡通路和线粒体凋亡通路是RA中FLS凋亡的主要信号转导途径。在各种细胞凋亡信号的刺激下，Fas一方面可募集死亡结构域FADD，形成凋亡复合物后和Caspase-8酶原或Caspase-10酶原结合，使其活化，激活下游的Caspase-3、Caspase-7，最终导致细胞的凋亡；或者激活JNK通路，使Daxx从核内移至胞浆，与FADD 结合，介导凋亡。另一方面可作用于细胞膜鞘磷脂使其降解为神经酰胺，介导线粒体的改变，使Cyt-c释放，与Apaf-1等结合形成凋亡体，在dATP或者ATP存在的条件下，与Caspase-9前体结合，使Caspase-9酶原活化。活化的Caspase-9可以激活下游的“效应执行子”，如Caspase-3、6、7等，从而启动细胞凋亡。Bcl-2家族是作用于线粒体的另一类细胞凋亡的关键调节分子，线粒体是其调控内在凋亡途径的重要靶点。Bcl-2家族包括抗凋亡成员（Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Al/Bfl-1等）和促凋亡成员（Bax、Bad、Bak、Bid、Bim/Bod等）。Bcl-2家族中促凋亡和抑凋亡蛋白的比率可协调线粒体内、外膜的渗透性，当促凋亡和抑凋亡蛋白的比率升高时可使线粒体外膜通透性增加，引起Cyt -C等膜间隙蛋白释放，激活下游Caspases级联反应，诱导FLS凋亡。炎性反应介质的持续作用在RA的发生、发展中亦发挥着重要的作用，与TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17a的关系尤为密切。这些炎症因子一方面可增加趋化因子的合成、分泌，影响黏附分子的表达，促进前列腺素、金属蛋白酶的合成和释放，促进滑膜细胞和淋巴细胞的增殖，加重炎性反应，对血管、细胞和组织造成破坏，在软骨破坏和骨侵蚀中起着重要作用；另一方面可调节多种炎症因子的表达，协同促进炎症因子增加，促进RA的进展。在RA患者关节滑膜和关节炎动物模型中，NF-κB p65均处于高度活化状态，活化的NF-κB p65可诱导大量炎性细胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6产生，而TNF-α、IL-1β、IL-6的上调又可正反馈调节NF-κB p65的活化，这种恶性循环形成持久、放大的炎性反应，加重RA的病情。HIF-1α可以诱导包括VEGF在内的许多促血管生成因子的表达。VEGF被认为是血管新生过程中的核心因子，可直接促进RA中的血管新生，打破血管新生平衡，新生血管不仅可以提供氧和营养物质，还运输包括炎症因子在内的许多分子物质，干扰关节滑膜细胞正常代谢，参与RA滑膜血管翳的形成和骨侵蚀。