[发明专利]稳定性好的右旋羟氧吡醋胺无菌粉末及其制备方法

说明书

本发明提供了一种注射用右旋羟氧吡醋胺无菌粉末，由特定比例的结晶形式右旋羟氧吡醋胺、无水磷酸钠和维生素C组成。本发明结晶形式右旋羟氧吡醋胺和无水磷酸钠以及维生素C直接精密混粉，分装，生产工艺操作简单，技术成熟，容易控制，对设备及制备条件要求不高，成本低，适于大规模生产。本发明的注射用右旋羟氧吡醋胺无菌粉末粉针制剂流动性好、剂量准确、稳定性好、杂质含量少、颗粒均匀、溶解度高。本发明制备工艺简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及右旋羟氧吡醋胺制剂。在具体方面，本发明涉及一种稳定性好的右旋羟氧吡醋胺无菌粉末及其制备方法。

背景技术

羟氧吡醋胺，CAS号为62613-82-5，是新一代脑代谢改善药，可通过调节胆碱能上行激活系统中的神经元，对中枢网状结构的拟胆碱作用，提高乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)的释放，并且通过突触后胆碱能受体阻断时所出现的反馈机制，进而激活该系统，并通过抑制脯氨酸内肽酶作用于与记忆有关的神经肽而阻止东莨菪碱所引起的逆行性遗忘；还可透过血脑屏障对特异性中枢神经通路有刺激作用，能提高大脑对氧的利用能力，并提高大脑对葡萄糖的利用，通过激活腺苷酸激酶提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加，为大脑正常工作提供充足的能量保障；并调节谷氨酸促离子α-氨基羟甲基恶唑丙酸(AMPA)，能选择性地和不可逆地延长离子通道开放时间，并且防止它的脱敏，可增加L-谷氨酸盐激活的单通道反应的爆发长度，对AMPA受体具有正性作用，同时对谷氨酸受体的促离子、促代谢作用，促进大脑长时程增强(long-term potentiation，LTP)的产生，增加突触后电位的时限和波幅，进而增强学习和记忆能力，临床上广泛用于各种病理状态下的脑损伤、缺氧和慢性脑功能不全,尤其是对痴呆、老年精神衰退综合征及低能儿童大脑发育等的治疗均具有良好效果。研究发现，羟氧吡醋胺的右旋体(右旋羟氧吡醋胺， CAS68252-28-8)在镇静，抗癫痫领域有特殊的生物学活性，并且其毒性低，药物安全范围大，有望成为现有的高毒性抗癫痫类药物的替代品。

发明内容

本发明的目的在于提供一种注射用右旋羟氧吡醋胺无菌粉末，该无菌粉末稳定性好，适合长期保存。

为实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案。

在一个方面，本发明所述的注射用右旋羟氧吡醋胺无菌粉末，包括 75-120重量份结晶形式右旋羟氧吡醋胺、5-10重量份无水磷酸钠和1-5重量份维生素C。

在一些实施方案中，所述的结晶形式的右旋羟氧吡醋胺使用Cu-Kα辐射，得到的X-射线粉末衍射谱在反射角2θ在衍射角度2θ为12.423±0.2°、 14.928±0.2°、16.285±0.2°、16.465±0.2°、17.344±0.2°、19.198±0.2°、 20.459±0.2°、20.707±0.2°、21.548±0.2°、21.889±0.2°、23.203±0.2°、 25.054±0.2°、26.117±0.2°、29.913±0.2°、30.49±0.2°、35.138±0.2°、37.569±0.2°、 37.972±0.2°处有衍射峰。

在一些实施方案中，所述的结晶形式的右旋羟氧吡醋胺采用如下步骤制得：在甲醇中加入右旋羟氧吡醋胺，制得过饱和溶液；在过饱和溶液中加入乙醇形成混合溶液，加入乙醇的量与过饱和溶液的体积比为1～5:1；将混合溶液放置在0℃～5℃的低温环境中冷却结晶，既得。在一些相关实施方案中，本发明注射用右旋羟氧吡醋胺无菌粉末，其中所述的结晶形式的右旋羟氧吡醋胺采用如下步骤制得：(1).在甲醇中加入右旋羟氧吡醋胺，不断搅拌，加热至30℃～70℃溶解，浓缩除去部分甲醇，制得过饱和溶液； (2).在步骤(1)得到的过饱和溶液中加入乙醇形成混合溶液，加入乙醇的量与步骤(1)得到的过饱和溶液体积比为1～5:1；将混合溶液放置在 0℃～5℃的低温环境中冷却结晶，既得。