[发明专利]一种溴芬酸钠的制备方法

说明书

本发明提供一种溴芬酸钠(Ⅰ)的制备方法，该方法利用对溴苯甲酸酯(Ⅱ)和2‑烷氧基羰基‑6‑烷氧基羰基甲基环己酮(Ⅲ)为原料，于碱作用下缩合，然后水解、脱羧得到2‑[3‑(4‑溴苯甲酰基)‑2‑氧代环己基]乙酸(IV)，此后和卤代试剂经取代反应得到2‑[1,3‑二卤代‑3‑(4‑溴苯甲酰基)‑2‑氧代环己基]乙酸(V)，然后和氨进行氨化反应，在碱作用下经消除反应得溴芬酸(Ⅵ)，最后经成盐得到溴芬酸钠(Ⅰ)。本发明方法原料价廉易得，工艺流程简便，反应条件温和、易于实现，成本低；废水产生量少，安全绿色环保；中间产物稳定，反应活性和选择性高，副反应少，所得溴芬酸钠产率和纯度高，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种溴芬酸钠的制备方法，属于医药化学技术领域。

背景技术

溴芬酸钠(Ⅰ)，化学名称为2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸钠，英文名称为Bromfenac sodium，是Wyeth-Ayerst公司开发的非留体抗炎药；其结构与酮洛芬和双氯芬酸类似，是最有效的环氧合酶抑制剂之一，能抑制环氧合酶介导的前列腺素类炎症介质的合成，具有强力消炎镇痛作用，其作用强度是其它非留体抗炎药的10倍。溴芬酸钠于1997年在美国上市，用于治疗锐痛，无成瘾性。随后由日本千寿公司开发为滴眼液，用于治疗外眼部及前眼部的炎症性疾病。

目前，溴芬酸钠的合成路线主要有以下四种方法：

1、美国专利文献US4126635、US4182774和文献“Journal of the AmericanChemical Society，1974，96:5508-5517”以2-氨基-4′-溴二苯甲酮为原料，和2-甲硫基乙酸乙酯经三氯化铝催化进行傅克酰化反应得到3-甲巯基-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2-吲哚酮，再经雷尼镍或锡还原得到7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2-吲哚酮，碱性条件下水解制备溴芬酸钠。反应过程描述为以下合成路线1。

该合成路线1所用原料2-氨基-4′-溴二苯甲酮和2-甲硫基乙酸乙酯价格较高，不易获得；傅克酰化反应废水量大，环保性差；成环反应需在超低温(零下70℃)下进行，不利于工业化操作。

2、专利文献EP0221753和文献“Journal of Medicinal Chemistry,1984,11(27):1379-1388”、“中国药科大学学报,2003,34(5):405-406”以对溴苯甲腈和吲哚啉为原料，于大量三氯化硼和三氯化铝催化下经傅克酰化反应得到7-(4-溴苯甲酰基)吲哚啉，再经活性二氧化锰氧化得到7-(4-溴苯甲酰基)吲哚，然后利用NBS(N-溴代丁二酰亚胺)或NCS(N-氯代丁二酰亚胺)于二氯甲烷溶剂中卤化得到7-(4-溴苯甲酰基)-3-卤代吲哚，磷酸酸性条件下水解得到7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2-吲哚酮，氢氧化钠水溶液水解制备溴芬酸钠。反应过程描述为以下合成路线2。

尽管合成路线2所用物料来源广泛，是目前制备溴芬酸钠的主流路线。但是所用吲哚啉价格较高，傅克酰化反应废水量大；活性二氧化锰氧化制备7-(4-溴苯甲酰基)吲哚过程易于导致氧化敏感的吲哚环降解；另外，NBS或NCS卤化容易得到二卤代物，副反应较多，产物纯度较低；磷酸水解时间长(18小时)，生产效率低，不利于绿色工业化生产。

中国专利文献CN104177272A对合成路线2进行了改进，利用N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜代替上述合成路线2中的卤代反应溶剂二氯甲烷，减少了二卤代副反应，提高了7-(4-溴苯甲酰基)-3-卤代吲哚的纯度，有利于后续磷酸酸水解和氢氧化钠水解成盐，但是未克服上述合成路线2的诸多弊端。