[发明专利]多环酰胺化合物的合成新方法与抗癌活性

说明书

本发明涉及一种新型多环酰胺化合物及其制备方法和用途，该化合物具有细胞毒的生物活性，特别是治疗和/或预防细胞增殖性疾病如癌症。该化合物为式I所示化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，前药及N‑氧化物，其中，R,R¹‑R³独立地选自氢、C_1‑5烷基，或者带有羟基或卤素的C_1‑5、相互之间也可以连接成环，Z为任意取代基团，X¹和X²可以分别为碳或氮，Q为氧或硫。与已知的多环酰胺化合物相比，具有更强效的细胞毒性，可用于治疗如肿瘤、癌症、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、白内障、心里障碍、抑郁症和/或焦虑症。其制备方法具有操作简便、反应条件温和等优点，便于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一类具有细胞毒性的新型多环酰胺化合物及其制备方法，含有它们的药物组合物及其在治疗中的用途，特别是用于治疗和预防细胞增殖性疾病如癌症。

背景技术

DNA拓扑异构酶是近年来分子生物学研究的热点之一,实验证明它直接与细胞增殖、 DNA复制、基因表达以及抗癌药的研究密切相关。而许多药物如阿霉素、Vp16、喜树碱等都是通过影响DNA拓扑异构酶活性而发挥细胞毒,拓扑异构酶常常作为筛选抗癌药物的新靶点(Journal of Medicinal Chemistry，2011,5796-5810)。带有阳离子侧链的多环芳香族生色团已经成功地成为DNA嵌入型拓扑异构酶抑制剂，已知的显示出细胞毒性作用并具有作为抗癌药物的用途的三环化合物两个代表如DACA(1)，也称为XR5000，为吖啶衍生物(US4,590,277)，化合物(2)(J.Med.Chem.2003,46, 1049-1054)以及吩嗪-1-甲酰胺(3)(EP0172744A2)对DNA调节酶拓扑异构酶I和 II都有活性，并且已经进入I期临床实验(J.Med.Chem.1999,42,2383-2393，和 Research&Reviews:Journal of Medicinal&Organic Chemistry，2015，67-76)。苯并[b] [1,6]萘啶-1(2H)-酮的衍生物(4)(AU2003221640B2)也属于这类化合物，并表现出更优越的生物活性。这几种类型的化合物的共同特征是带有阳离子侧链的酰胺。除此之外，也可将两个这样的三环化合物的主体结构通过柔性链连接。