[发明专利]一种金刚烷胺类硝酸酯衍生物的制备工艺有效

专利信息
申请号: 201811060724.X 申请日: 2018-09-12
公开(公告)号: CN109206317B 公开(公告)日: 2021-07-09
发明(设计)人: 王玉强;刘正;孙业伟;张在军;张高小 申请(专利权)人: 青岛海蓝医药有限公司
主分类号: C07C201/02 分类号: C07C201/02;C07C203/04
代理公司: 北京攀腾专利代理事务所(普通合伙) 11374 代理人: 彭蓉
地址: 266111 山东省青岛市高新区河东路*** 国省代码: 山东;37
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摘要:
搜索关键词: 一种 金刚烷胺 硝酸 衍生物 制备 工艺
【说明书】:

发明公开了一种金刚烷胺类硝酸酯衍生物的制备工艺,其包括以取代或者未取代的金刚烷为原料,通过以下几步反应制备金刚烷胺类硝酸酯衍生物:(1)金刚烷醇的合成;(2)金刚烷醇的羧化;(3)金刚烷酸的酰胺化;(4)还原;(5)酰胺基金刚烷醇的水解与氨基的Boc保护;(6)Boc保护金刚烷胺醇的析晶;(7)Boc保护金刚烷胺醇的硝酸酯化;(8)硝酸酯化产物的精制;(9)氨基去保护与成盐;(10)金刚烷胺硝酸酯的精制。所述金刚烷胺类硝酸酯衍生物为:其中,R1,R2相同或不相同,分别为氢,直链或支链烷基,取代或未取代的芳基,芳杂基。本发明提供了一种高效、经济、绿色、安全、可靠并且适于工业化生产的金刚烷胺硝酸酯衍生物的制备工艺。

技术领域

本发明属于医药技术领域,涉及药物合成方法,尤其涉及一种金刚烷胺类硝酸酯衍生物的制备工艺。

背景技术

金刚烷胺及其衍生物有多种生物活性,在医药领域中有着广泛的应用。美金刚(1,3-二甲基金刚烷胺,Memantine)是NMDA受体的一种非竞争性拮抗剂,目前主要用于治疗中度至重度阿尔兹海默症(Alzheimer’s Disease,AD)。通过与NMDA受体离子通道内的结合位点结合,美金刚能阻断K+,Ca2+等离子内流,起到神经保护作用。美金刚对NMDA受体的结合是可逆的,并且具有适中的解离速率,既能保证其发挥药理作用,又能确保其不会在通道内累积,影响受体正常的生理功能(Lipton et al.,Journal of neurochemistry.2006,97:1611-1626)。同时美金刚对NMDA受体的结合呈电压依赖性,只有在神经元去极化时才能与受体结合,因而能阻断病理条件下神经元持续去极化时NMDA受体的活化,却不阻断正常生理条件下NMDA受体活化(Wenk et al.,CNS drug reviews.2003,9(3):275-308;McKeage.,Drugsaging.2010,27(2):177-179)。

一氧化氮(NO)在体内具有多种生物活性。作为一种自由基气体,NO带有一个未配对电子,化学性质极不稳定,非常容易与自由基结合,从而降低自由基数量,降低氧化损伤对机体组织造成的损害。同时,作为一种信号分子,NO在心脑血管系统中也发挥着多重作用。内源的NO是一种血管舒张因子,通过作用于血管平滑肌细胞内的鸟苷酸环化酶,促进血管舒张,降低血压。同时也能进入血小板细胞,降低其活性,从而抑制其凝集和向血管内皮的粘附,预防血栓形成,防止动脉粥样硬化。能够释放NO的小分子药物,如硝酸甘油,硝普钠,单硝酸异山梨酯等,广泛应用于临床上多种疾病的治疗。

金刚烷胺硝酸酯类化合物(II)是本申请人独立设计研发的一类小分子NO供体化合物(CN105294450)。初步的药理研究发现,该类化合物一方面能够起到美金刚类似的作用,有效的拮抗谷氨酸引起的NMDA受体的过度活化,抑制钙离子的内流,清除大脑皮层内自由基,从而有效的保护大脑皮层神经元;另一方面还能高效的释放NO,舒张动脉血管(Liuet al.,MedChemComm.,2017,8,135-147)。

其中R1,R2相同或不相同,可以分别为氢,直链或支链烷基,取代或未取代的芳基,芳杂基,取代或未取代的酯基,取代的胺基,Z为连接硝酸酯基的直链或者支链碳链,Z上可以取代有杂原子、烷基、芳基、芳杂基,包含碳数为0-6。优选地,所述烷基为C1-C10烷基。

该类化合物在多种神经系统或神经-血管系统疾病的大鼠模型中都表现出良好的治疗效果。其中化合物MN-08(III)能够显著降低缺血性脑卒中引起的大鼠脑梗死面积及脑水肿等症状;也能明显改善血管性痴呆大鼠的记忆能力障碍和行为能力损伤;同时还能降低野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠肺动脉压力,抑制肺动脉血管重构与右心室肥大。此外,MN-08对蛛网膜下腔出血,青光眼等疾病模型大鼠也具有良好的疗效。

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