[发明专利]一种磷酸氟达拉滨异构体杂质的合成方法

说明书

本发明公开了一种磷酸氟达拉滨2'位异构体杂质的合成方法，属于药物合成领域，本发明通过以2‑氟‑2',3',5'‑三‑O‑乙酰基腺苷为起始原料进行水解反应，然后将氟达拉滨2'‑α异构体和三氯氧磷加入有机溶剂中进行酯化反应，最后用稀盐酸溶液将磷酸氟达拉滨2'‑α异构体粗品进行精制，得到磷酸氟达拉滨2'位异构体杂质；本发明的磷酸氟达拉滨2'位异构体杂质的检测和控制有利于提高磷酸氟达拉滨的质量和安全性，同时本发明方法操作简单，纯度高，所得产品可用于磷酸氟达拉滨质量研究与控制。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种磷酸氟达拉滨2'-α异构体杂质的合成方法。

背景技术

磷酸氟达拉滨，化学名称9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2-氟腺嘌呤-5'-磷酸酯，用于治疗慢性淋巴细胞白血病。其结构式为：

磷酸氟达拉滨的合成通常以鸟苷为起始物料，通过多步反应合成氟达拉滨，而后与三氯氧磷进行酯化反应得到。文献精细化工中间体，2004,34(4)33报道了氟达拉滨的合成工艺。

2-氟-2',3',5'-三-O-乙酰基腺苷是鸟苷合成氟达拉滨路线中一个关键中间体，其2'位手性碳为α构型，在氟达拉滨制备过程，经构型翻转后合成2'-β-2-氟-2',3',5'-三-O-乙酰基腺苷，再经水解和酯化反应合成磷酸氟达拉滨。

当2-氟-2',3',5'-三-O-乙酰基腺苷2'位手性碳构型转变不彻底时，2-氟-2',3',5'-三-O-乙酰基腺苷会直接水解，生成氟达拉滨2'位手性异构体，最终与三氯氧磷反应生成磷酸氟达拉滨2'位手性异构体(磷酸氟达拉滨2'-α异构体)杂质。

杂质研究与控制在药物质量研究中起着至关重要的作用，直接关系到药物的安全性，加强鉴定药物活性成分或药物终产品中杂质结构和确定杂质的量，可极大的控制原料药的质量和安全性。2-氟-2',3',5'-三-O-乙酰基腺苷的构型翻转是磷酸氟达拉滨合成过程中关键步骤，该步骤产生的手性异构体杂质必须严加控制。但是现有报道并没有公开磷酸氟达拉滨2'位手性异构体杂质的制备及研究方法，而本发明公开了磷酸氟达拉滨2'位手性异构体的合成方法，对进一步提高磷酸氟达拉滨质量控制水平和安全性有着重要的意义。

发明内容

(一)解决的技术问题

为严格控制磷酸氟达拉滨产品中2'位手性异构体杂质的含量，进一步提高磷酸氟达拉滨质量安全性和有效性问题，本发明提供一种磷酸氟达拉滨2'位手性异构体杂质的制备方法，其制备的化学方程式表示如下：

(二)技术方案

本发明通过以下技术方案予以实现：

一种磷酸氟达拉滨2'位异构体杂质的合成方法，包括以下三大步骤：

(1)水解反应：以2-氟-2',3',5'-三-O-乙酰基腺苷为起始原料，在有机溶剂中，通入氨气进行水解反应，反应完毕经浓缩得到氟达拉滨2'-α异构体；

(2)酯化反应：将氟达拉滨2'-α异构体和三氯氧磷加入有机溶剂中进行酯化反应，反应完毕后向其中加入冰水和二氯甲烷，静置分层后，得水相，并调节pH值至2～3，然后在0℃～5℃的温度下析晶，过滤得磷酸氟达拉滨2'-α异构体粗品；

(3)精制：将磷酸氟达拉滨2'-α异构体粗品加入纯化水中，用碳酸钠调节pH值至7～8，然后将溶液加入丙酮中进行析晶，并过滤，最后将滤饼用纯化水溶解，将滤饼溶液滴入稀盐酸水溶液中，低温析晶并过滤、烘干，即得磷酸氟达拉滨2'-α异构体。