[发明专利]一种化合物DHNB缩氨基脲的合成及其在防治痛风与高尿酸血症的应用

说明书

本发明涉及新药开发与应用领域，特别涉及DHNB缩氨基脲化合物在预防、治疗高尿酸血症和/或痛风领域的应用。该发明提供了一种如式I所示的新型化合物DHNB缩氨基脲的合成及其在降低血尿酸水平药物的应用。药效学实验表明本发明得到的DHNB缩氨基脲化合物比DHNB和阳性药别嘌醇更高效，且安全无毒。本发明提供的应用主要是通过抑制黄嘌呤氧化酶活性作用，从而降低血尿酸水平，能有效预防、治疗痛风和高尿酸血症，为临床治疗痛风和高尿酸血症提供了一种新的药物选择。式I。

技术领域

本发明属于新药开发与应用领域，涉及DHNB缩氨基脲化合物的合成及其在预防、治疗痛风和高尿酸血症领域的应用。

背景技术

痛风是一种单钠尿酸盐（MSU）沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）直接相关。中国HUA的患病率呈逐年上升趋势，发病年龄越趋低龄化，现已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病，给社会和家庭带来了巨大的经济和精神负担。近十年的流行病学研究显示，中国不同地区HUA患病率存在较大的差别，为5.46%~19.30%，其中男性为9.2%~26.2%，女性为0.7%~10.5%，总体男性高于女性。痛风是长期嘌呤代谢障碍（或）尿酸排泄减少，血尿酸增高引起组织损伤的一组临床综合征，高尿酸血症是痛风最重要的生化基础。尿酸由饮食摄入和体内分解的嘌呤化合物在肝脏中产生，约2/3尿酸通过肾脏排泄，其余由消化道排泄。痛风包括急性痛风性关节炎和慢性痛风石疾病，血尿酸升高除可引起痛风之外，还与肾脏、内分泌代谢和心脑血管等系统疾病的发生和发展有关。

目前治疗痛风的常规药物主要有秋水仙碱、非甾体类抗炎药、别嘌呤醇、非布索坦和苯溴马隆等。这些药物以抑制尿酸的形成或（和）促进尿酸的排泄达到缓解和治疗痛风与高尿酸血症的目的。体内尿酸的合成与嘌呤代谢有关，黄嘌呤氧化酶（XOD）是体内尿酸生成的关键酶，它能催化次黄嘌呤和黄嘌呤转化为尿酸。体内尿酸过多可导高尿酸血症，进而导致痛风。别嘌呤醇和非布索坦是XOD的抑制剂，这两种药物通过抑制XOD，减少体内尿酸合成，从而有效治疗痛风。但它们在临床使用中都具有一定的副作用，如别嘌呤醇可引起皮肤过敏反应及肝肾功能损伤，严重者可发生致死性剥脱性皮炎等超敏反应综合征；非布索坦可引起肝功能损害、恶心、皮疹等。服用苯溴马隆的不良反应有胃肠不适、腹泻、皮疹和肝功能损害等；秋水仙碱不良反应常见有恶心、呕吐、腹泻、腹痛、肝功能障碍和肾功能损伤等。可见目前预防和治疗痛风与高尿酸血症的药物虽然较多，但是大多数的药物副作用较大，影响生活质量。因此，开发新型的治疗高尿酸血症和痛风的药物仍然是目前医药界研究的热点。

有研究表明，3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛（DHNB）属于原儿茶醛的一种衍生物，是一种较强的XOD抑制剂，可作为一种治疗高尿酸血症和痛风潜在的药物。DHNB能够降低高尿酸小鼠血清尿酸水平，且大剂量的DHNB对小鼠没有任何副作用(500 mg/kg)。但DHNB抑制XOD活性具有时间依赖性的缺陷，作用时间短。

有鉴于此，本发明提供了一种如式I 所示的化合物DHNB缩氨基脲，将DHNB和氨基脲进行醛胺缩合合成DHNB缩苯基氨基硫脲，并进行纯化，对其反复进行体内外药效学实验，体内测定其对高尿酸模型小鼠血清XOD，肝脏XOD的影响，血清尿酸的影响；体外利用多功能酶标仪测定其对XOD的抑制作用，探讨其抑制机制。并进行急性毒性试验。从而获得高效低毒的XOD抑制剂DHNB缩氨基脲。

发明内容

鉴于以上背景，本发明提供了一种如式I所示的新型DHNB缩氨基脲化合物的合成及其在降低血尿酸水平药物的应用。药效学实验表明本发明得到的DHNB缩氨基脲化合物比DHNB和阳性药别嘌醇更高效，且安全无毒。本发明提供的应用主要是通过抑制黄嘌呤氧化酶活性作用，从而降低血尿酸水平，能有效预防、治疗痛风和高尿酸血症，为临床治疗痛风和高尿酸血症提供了一种新的药物选择。

一种化学合成药物DHNB缩氨基脲，如结构式I所示： 式Ⅰ。

附图说明

图1 DHNB缩氨基脲的化学合成路线。