[发明专利]2-硫脲基(脲基)噻吩-3-甲酸酯类衍生物及其用途

说明书

本发明涉及2‑硫脲基(脲基)噻吩‑3‑甲酸酯类衍生物及其用途，具体地，公开了式I所示化合物；式I所示化合物或其药物可接受盐在激活TLR1‑TLR2或用于抗肿瘤药物中的用途。

技术领域

本发明涉及医药卫生和化工领域，具体涉及2-硫脲基(脲基)噻吩-3-甲酸酯类衍生物及其在激活TLR1-TLR2以及在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

Toll样受体(TLRs)是一类高度保守的跨膜蛋白，它们通过选择识别微生物保守的病原相关分子模式(PAMPs)来触发免疫应答反应以抵抗病原体的入侵，包括固有性免疫与获得性免疫。TLR家族成员可与其自身或其他TLR二聚化以形成同型或异型二聚体，连同衔接蛋白介导下游信号传导，例如TLR1-TLR2和TLR2-TLR6。

TLR的调节剂可用于人体免疫调节或肿瘤免疫治疗，目前，以TLR4、TLR7为作用靶点，已有药物上市；以TLR2为靶点的药物还处于临床研究阶段，其结构为大分子化合物或提取物，尚未有小分子调节剂的研究。如TLR2的激活剂云芝多糖在临床II期，用于乳腺癌的治疗；TLR1-TLR2的激动剂细菌性脂蛋白(BLP)可以抑制肺癌，白血病，黑色素瘤等。

目前为止，文献报道的选择性激活TLR1-TLR2的小分子化合物只有1个(CU-T12-9)，不存在由于其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，同时用于肿瘤的免疫治疗和防治具有显著的进步，极有可能被开发成新型的抗肿瘤药物。本发明涉及的式I所示化合物在选择性激活TLR1-TLR2及其用于制备抗肿瘤药物中的用途属于首次公开。

发明内容

本发明的目的在于提供了2-硫脲基(脲基)噻吩-3-甲酸酯类化合物，及其在选择性激活TLR1-TLR2和作为制备抗肿瘤药物中的应用，具有重要的研发价值和开发意义。

本发明一个方面提供了一种2-硫脲基(脲基)噻吩-3-甲酸酯衍生化合物，其结构如式I所示，

其中：R₁选自正丙基、异丙基、丁基、异丁基中任意一个；R₂选自氢，烷基，酰基，苄基，芳基或杂环；X为S，O中任意一个；n为1、2或3。

在本发明的技术方案中，R₂基优选为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苯基、苄基、乙酰基。

本发明另一个方面提供了式I所示化合物的制备方法，其中式I化合物中X为硫原子，制备方法如下：1

1)将与硫光气在碱性条件下进行反应至完全，

2)加入至反应完全得到式I所示化合物。

式I化合物中X为氧原子，制备方法如下：

1)将与固体光气进行反应至完全，

2)加入至反应完全得到式I所示化合物。

实验方法详述如下：

方法1：

其中：

将A溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，冰浴冷却至0℃，滴加硫光气。薄层色谱跟踪反应至结束，减压旋干溶剂，往残留物中加入二氯甲烷，水洗两次，无水硫酸钠干燥。减压除溶剂，加入C，室温搅拌至反应结束。减压旋干溶剂，残留物用硅胶柱层析分离，得目标产物。

方法2:

其中：

将A溶于碳酸二甲酯中，加入固体光气，90℃反应，薄层色谱跟踪反应至结束。冷却至室温，加入D，室温搅拌至反应结束。减压旋干溶剂，残留物用硅胶柱层析分离，得目标产物。