[发明专利]MSH3蛋白抑制剂在制备逆转MTX耐药肿瘤细胞耐药性的药物中的应用

说明书

本发明公开了MSH3蛋白抑制剂在制备逆转MTX耐药肿瘤细胞耐药性的药物中的应用，属于医药技术领域。本发明针对MTX耐药且DHFR基因高度扩增的恶性肿瘤细胞，以MSH3为靶点，降低基因扩增程度，消减细胞内的DMs和HSR，同时，干扰MSH3可抑制HR、NHEJ和A‑EJ对DSBs的修复作用从而逆转肿瘤耐药，提高肿瘤治疗的效率。本发明为MTX作为主要治疗药物且易产生耐药性的恶性肿瘤的生物治疗提供新的靶向性治疗方案，为有效地对抗MTX耐药提供了科学的依据。此外，本发明对于深入了解化疗耐药的本质以及寻找个体化治疗的耐药靶点也具有非常积极的意义。

技术领域

本发明涉及MSH3蛋白抑制剂在制备逆转肿瘤细胞对MTX耐药性的药物中的应用，特别涉及MSH3蛋白抑制剂在制备通过降低细胞对DNA双链断裂的修复能力，下调DHFR基因扩增，进而逆转肿瘤细胞对MTX耐药性的药物中的应用，本发明属于医药技术领域。

背景技术

氨甲喋呤(Methotrexate，MTX)作为一种抗代谢类抗肿瘤药物，广泛应用于急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、头颈部癌、膀胱癌和肺癌等疾病的治疗。MTX可通过竞争性地抑制二氢叶酸还原酶(DHFR)活力，使二氢叶酸生成四氢叶酸的合成受损，导致DNA的合成受抑制，最终引起细胞死亡。但部分患者会在MTX治疗过程中产生获得性耐药，导致化疗失败。而MTX的主要靶酶DHFR的活性增高及其基因的扩增是使肿瘤对MTX产生耐药的主要机制之一。

基因扩增是染色体限制性区域拷贝数的增加，普遍存在于多种肿瘤中。细胞遗传学分析表明，基因扩增主要以染色体上的均质染色区(homogeneously staining regions,HSRs)和染色体外的双微体(double minute chromosomes,DMs)两种形式存在，其所承载的癌基因或耐药基因对肿瘤的进展与耐药具有驱动作用。关于HSR的形成机制主要有“断裂-融合-桥”模型，和DMs重新插入染色体模型。DMs的形成机制主要包括复制叉断裂模型、染色体环出模型、“断裂-融合-桥”模型和“易位-断裂-扩增”模型。虽然HSR和DMs的形成机制目前还存在较多的争议，但其本质事件均是DNA双链的断裂以及再连接。DNA双链断裂(double-strand breaks,DSBs)是一种致死性的DNA损伤，细胞中主要存在三种DSBs的修复途径，同源重组(homologous recombination，HR)、非同源末端连接(non-homologous endjoining，NHEJ)和选择性非同源末端连接(alternative non-homologous end joining，A-EJ)。