[发明专利]Cys及其衍生物和聚酯聚合物形成的pH/还原双敏感载体材料及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种Cys及其衍生物和聚酯聚合物形成的pH/还原双敏感载体材料及其制备方法和应用。本发明以醛基化的聚酯聚合物和含有二硫键的Cys或其衍生物为原料，成功制备得到具有亚氨键和二硫键的pH/还原双敏感的新聚合物，成功构建了抗肿瘤药物靶向递送的纳米载体；通过亲疏水相互作用可物理性包裹不同亲疏水性的药物，形成粒径均一且稳定的环境双重响应型纳米载药体系。在肿瘤细胞环境下，能使双敏感聚合物纳米粒快速崩解和包载药物迅速释放，整个体系具有很好的生物安全性、生物可降解性和长循环稳定性，具备高效肿瘤靶向和高效抑制肿瘤细胞生长的特点；另外，其制备方法简单，在生物医药领域具有较好的应用前景。

技术领域

本发明属于功能高分子材料和生物医药技术领域。更具体地，涉及一种Cys及其衍生物和聚酯聚合物形成的pH/还原双敏感载体材料及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是危害人类健康、引起人类死亡的重大疾病之一。临床上，晚期的癌症患者主要以化学药物治疗为主，但是小分子抗癌药物，由于药物的选择性不强，在体内容易被破坏，半衰期短，毒副作用大，杀灭癌细胞的同时也不可避免的对正常细胞产生损伤，将小分子抗癌药物安全有效的运输至体内是亟待解决的问题。随着纳米技术和各学科的交叉发展，将传统的小分子抗肿瘤药物与纳米技术相结合，形成“纳米控释载药系统”，已被广泛应用于纳米药物领域。该系统可以一定程度上，可以提高抗肿瘤药物在水中的溶解性和稳定性。刺激响应性聚合物体系因为可以对温度、光照、酶、pH等外界环境做出响应，为了能更好的释放抗癌药物，以“纳米载药系统”为基础，具有多重响应性的聚合物纳米载体，比如双重pH响应、pH/还原响应、pH/温度响应和pH/温度/还原响应等纳米载体逐渐受到研究者们的广泛重视。

肿瘤组织具有不同于正常组织的微环境。一方面，肿瘤组织与正常组织间存在pH梯度：正常组织的pH约为7.4，而肿瘤组织的pH在6.8左右，且不同阶段的内涵体/溶酶体具有不同pH值，早期肿瘤细胞内的内涵体及溶酶体的pH值为6.0，晚期pH值则为5.0。溶酶体(Lysosome)的pH值比内涵体要低，一般在4.0～5.0。包载抗肿瘤药物的聚合物纳米粒，经胞吞进入细胞后，大部分会进入内涵体/溶酶体。所以，为了克服多药耐药，当载体进入内涵体/溶酶体时须尽快逃出，将药物释放到细胞质中，避免药物被内涵体/溶酶体内较酸的环境和酶降解，从而提高抗肿瘤效果。另一方面，研究发现，肿瘤细胞特殊微环境不仅表现在pH的变化上。谷胱甘肽(GSH)是一种体内常见的具有还原性的巯基化物，与正常细胞相比，GSH在肿瘤细胞内的浓度约为2～20mM，是正常细胞的500到1000倍。因此，为了发挥抗肿瘤效果，需要尽快将包载的抗肿瘤药物释放出来。人们设计了很多还原敏感型释药系统，旨在促进抗癌药物在肿瘤细胞内的释放。但是，现有的pH或GSH敏感的纳米载体在血液长循环过程中稳定性较差，并且在循环过程中不能高效进入肿瘤细胞。另外，现有的抗肿瘤药物纳米递送体系有以下缺点：生物相容性和生物可降解性差，对正常组织有毒副作用，安全性低等。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服上述现有技术的缺陷和不足，提供一种Cys及其衍生物和聚酯聚合物形成的pH/还原双敏感载体材料，实现药物在肿瘤细胞内的定位可控释放，整个体系具有很好的生物安全性、生物可降解性和长循环稳定性，具备高效肿瘤靶向和高效抑制肿瘤细胞生长的特点，可有效解决纳米药物载体的体循环稳定性较差、靶向性差和生物安全性差等诸多问题。

本发明的第一个目的是提供一种具有pH/还原双敏感的聚合物Cys-PCL。

本发明的第二个目的是提供一种具有pH/还原双敏感的聚合物的制备方法。

本发明的第三个目的是提供上述聚合物Cys-PCL或使用上述方法制得的聚合物在作为或制备药物输送载体方面的应用。

本发明的第四个目的是提供一种刺激响应型药物输送载体。

本发明的第五个目的是提供一种具有pH/还原双响应的纳米递药体系。