[发明专利]β-咔啉类5型磷酸二酯酶抑制剂及其制备方法和用途

说明书

本发明提供一种β‑咔啉类5型磷酸二酯酶抑制剂及其制备方法和用途，其具有如式(X)所示结构：其中，X选自硫和氧；R₁为五元杂环上的取代基，R₁取代基可以为一个或多个，每个取代基各自独立地选自氢、溴、C₁‑C₄的烷基和苯基，所述苯基包括取代的和未被取代的苯基；所述取代或未被取代的苯基与其所在五元杂环以共有环边形成稠环；A基团与吲哚的五元环以共有环边稠合，A基团选自：R₂选自C₂‑C₄的烷基；R₃选自联吡啶基、4‑(3,4‑二甲氧基苯基)嘧啶基；或者R₃与‑NH‑环合形成结构：R₄选自溴、甲酸甲酯基和羧基；以及,式(X)化合物也包括其光学纯的对映异构体。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种β-咔啉类5型磷酸二酯酶抑制剂及其制备方法和用途。

背景技术

磷酸二酯酶(PDEs)是一个多基因的大家族，包括11型共30余种不同特征的磷酸二酯酶同功酶。磷酸二酯酶(PDEs)具有水解细胞内第二信使(cAMP,环磷酸腺苷或cGMP,环磷酸鸟苷)的功能，进而调节多种重要的生理活动过程。开发选择性的磷酸二酯酶抑制剂将为多种疾病的治疗开辟新的思路。

5型磷酸二酯酶(PDE5)能够特异性水解cGMP并调节细胞内cGMP的水平，参与体内多种重要的生物生理学过程。PDE5广泛分布于人体肺部、阴茎海绵体平滑肌内，以及血管、内脏及气道平滑肌、骨骼肌、血小板等组织。选择性的PDE5抑制剂主要作用于一氧化氮(NO)-可溶性鸟苷环化酶(sGC)-环磷酸鸟苷(cGMP)通路，能够通过抑制PDE5对cGMP的水解过程，进而维持细胞内高浓度的cGMP。因此PDE5是治疗与cGMP水平相关的如男性勃起功能障碍(Male Erectile dysfunction,MED)、肺动脉高压(Pulmonary Hypertension,PAH)等疾病的理想药物靶点。此外，长期的临床治疗过程发现多种PDE5抑制剂对于阿尔兹海默症患者的认知功能具有显著的改善作用，这可能与PDE5抑制剂舒张血管并改善血流量的作用相关(J.Med.Chem.DOI:10.1021/acs.jmedchem.7b01370)。

国内销售的三种PDE5抑制剂类药物

目前国内销售的商品化的PDE5抑制剂类的药物主要有核苷类衍生物西地那非(Sildenafil)、伐地那非(Vardenafil)，以及β-咔啉类化合物他拉达非(Tadalafil)。其中他达拉非具有独特的β-咔啉类骨架，许多报道表明具有β-咔啉类化合物具有显著的PDE5抑制活性，如下化合物1-4。

本申请发明人前期合成并报道了蒺藜中β-咔啉类生物碱perlolyrine及其类似物5a-b对PDE5具有较弱的PDE5抑制活性，以其为基础进行了进一步结构优化并合成了一系列的呋喃基或噻吩基衍生物。结果表明，含有5-乙基呋喃或5-乙基呋喃噻吩的衍生物，如下化合物6-7，具有非常显著的PDE5抑制活性。然而这类化合物对PDE6和PDE11选择性较差，值得进一步的结构优化和活性筛选。

他达拉非与PDE5蛋白的晶体复合物表明，β-咔啉类衍生物能够较好的与PDE5的活性口袋结合，并表现出与独特的结合方式进而发挥较好的PDE5抑制活性(Nature,2003,425,99-102)。他达拉非结构中吲哚部分的NH结构能够与蛋白中Gln 817的侧链形成氢键作用；C-6取代的芳基部分能够与PDE5的Q₂口袋形成较强的疏水相互作用；此外吲哚的芳基也能与Phe 820的侧链也能形成较好的π-π相互作用。基于配体与靶点的结合方式对β-咔啉类化合物进行结构优化，有利于发展新的高活性、高选择性的β-咔啉类PDE5抑制剂。

发明内容